ケースカンファレンス〜トップオンコロジストはこう考える〜

日常診療で遭遇する症例を取りあげ、トップオンコロジストが治療方針を議論するケースカンファレンスをお届けします。

Special1

2018年11月開催

特別企画
「胃癌に対するがん免疫療法の治療戦略」

  • 牧山 明資 先生牧山 明資 先生
    JCHO 九州病院
    血液・腫瘍内科
  • 加藤 健 先生加藤 健 先生
    国立がん研究センター
    中央病院 消化管内科
  • 門脇 重憲 先生門脇 重憲 先生
    愛知県がんセンター中央病院 薬物療法部
  • 砂川 優 先生砂川 優 先生
    聖マリアンナ医科大学
    臨床腫瘍学

Nivolumabの安全性および副作用

症例プロファイル@ HPDProfile

患者 43歳、男性
主訴 悪心、嘔吐、腹部膨満感
既往歴 特記事項なし

現病歴

  • X年10月
上記主訴により近医を受診。X年11月に胃癌と診断され、当院を紹介受診。
  • X年12月
精査の結果、腹膜播種と診断(HER2陰性、por)
  • X年12月
先進医療としてmFOLFOX6+Paclitaxel腹腔内投与開始
  • X+1年4月
病勢進行によりPaclitaxel+Ramucirumab開始
  • X+2年7月
病勢進行によりNivolumab導入(PS 1)

【Nivolumab導入前の血液検査所見】

BUN 20 mg/dL、Cre 0.62 mg/dL、T-Bil 0.5 mg/dL、GOT 23 U/L、GPT 17 U/L、LDH 173 U/L、
ALP 337 U/L、CRP 4.18 mg/dL、WBC 8,040/μL、Hb 11.1 g/dL、Plt 34.0×104/μL

  • X+2年5月のCT所見(Paclitaxel+Ramucirumab)ではSDと判定したが、2ヵ月後に腹水が中等量まで増加。PDと判定して治療方針を変更。Nivolumab導入とした。

臨床経過

  • X+2年7月にNivolumabを導入したが、治療開始後、急速に原疾患が増悪。

論点

  • HPDを来す特定の病変はあるのか?
  • HPDのリスクを見極める方法はあるのか?

HPDを来す特定の病変はあるのか?

門脇先生

門脇1例目は43歳の男性です。X年10月に悪心、嘔吐、腹部膨満感を主訴として近医を受診、1ヵ月後に胃癌と診断され、当院を紹介受診された方です。当施設での精査の結果、腹膜播種と診断しました。PSは1でした。本症例はHER2陰性のため、先進医療としてmFOLFOX6+Paclitaxelの腹腔内投与の臨床試験に参加しました。しばらく病勢はコントロールされていましたが、X+1年4月に病勢進行し、Paclitaxel+Ramucirumabを開始しました。X+2年5月のCT所見ではSDでしたが、2ヵ月後のCT検査にて腹水の中等量増加を認め、PDと判断して、X+2年7月にNivolumabを導入しました(図1)。しかし、治療開始後1週間で、急速に腹部膨満感が出現、大量腹水を認めました(図2)。本症例はもともとPS 1でしたが病勢が急速に悪化、緩和治療の方針となりました。

牧山HPDの1例を提示していただきました。先生方のご意見をお聞かせください。

加藤PS 1ですから、状態が悪い方にNivolumabを無理に導入した感じではありませんね。

門脇はい。経口摂取もできて、普通に外来通院できた方なのですが、Nivolumab導入後、急激に増悪しました。

牧山この方は、ほかに病変はなかったのでしょうか。

門脇腹膜播種だけです。リンパ節転移を含め、ほかの臓器転移はありませんでした。

牧山HPDは肝転移巣などが急速に悪化するイメージをもっていたのですが、病変の部位は関係ないということでしょうか。

門脇そうですね。もちろん、肝転移巣の典型的なHPDの方もいらっしゃいますが、本症例以外にも腹膜播種のHPDを経験していますので、腹膜播種でも実際にあると思います。

牧山ほかの先生方も、HPDのご経験があれば教えていただけますか。

砂川当科でも、もともと肝転移がある症例にNivolumabを導入したところ、急速に増悪した症例は数例経験があります。いずれも既存の報告と同じです。

加藤当施設では、Nivolumabの治験段階からHPDを経験しています。特に急激な増悪は長らく認められなかったにもかかわらず、いざ治験が始まると肺転移巣が急激に増大するという症例がありました。また、ほかの免疫チェックポイント阻害薬の臨床試験でも複数例経験がありますし、HPDを認めるのは肝転移巣だけというわけではないと思います。

HPDのリスクを見極める方法はあるのか?

牧山HPDのリスクがある症例を見極める手段はあるのでしょうか。

門脇本症例は、2次治療がPDとなった病状は比較的穏やかで、腹水が少量から中等量に増えた程度であり、臨床症状の急激な増悪は認められませんでした。そのため、HPDを予測するのは比較的難しいのではないかと思います。最近、HPD症例の遺伝子を解析すると、MDM2遺伝子/MDM4遺伝子の増幅、EGFR遺伝子の変異が同定され、これらは予後不良と関連することが報告されていますが1)、もう少しクリアな結果が必要だと思います。

牧山患者さんへのインフォームドコンセントには、HPDについて記載したほうがよいと思われますか。

門脇通常の化学療法においてもHPD様の病態をとる方もいますので、まだ十分なデータがあるとはいえない段階だと思います。そのため、私は現時点ではお話ししていません。

加藤私は、「急速に癌が大きくなることもあるので、何か変化があったら早めに連絡してください」と伝えています。

砂川当科では、急速に増悪すると状況的に良くない方には多少話をしていますが、必ず全員に伝えているわけではありません。

牧山十分なデータはないということを前置きした上で、患者さんの状態に応じてインフォームドコンセントをしているという状況ですね。今後このような報告が増えると思いますので、それらを待ちたいと思います。

症例プロファイルA 肺障害@Profile

患者 69歳、男性
主訴 -
既往歴 糖尿病

現病歴

  • X-7年10月
前医で局所進行、切除不能の胃癌と診断され、バイパス術施行(tub)
  • X-7年11月
S-1+Cisplatin開始
  • X-3年10月
HER2陽性と診断され、Capecitabine/Cisplatin+Trastuzumab開始
  • X-2年6月
病勢進行し、Paclitaxel+Trastuzumab開始
  • X年4月
病勢進行し、Irinotecan+Trastuzumab開始
  • X年10月
病勢悪化し緩和治療方針となり当院紹介。局所進行であるが、遠隔転移なし
  • X年11月
mFOLFOX6開始
  • X+1年11月
腫瘍縮小し切除可能と判断、幽門側胃切除(D2)施行
病理:UICC 7th, ypT3N1M0, ypStageIIB

  • X+2年5月
術後FOLFOX継続中に、腹部リンパ節転移再発と診断
  • X+2年6月
Nivolumab導入(PS 0)

【Nivolumab導入前の血液検査所見】

Alb 3.8 g/dL、BUN 26 mg/dL、Cre 1.31 mg/dL、T-Bil 0.2 mg/dL、GOT 23 U/L、GPT 13 U/L、
ALP 359 U/L、CRP 0.07 mg/dL、WBC 3,270/μL、Hb 9.5 g/dL、Plt 19.3×104/μL

  • 腹部リンパ節にリンパ節転移を認める(再発と診断)。この時点で肺野に異常所見はなし。

臨床経過

  • X+2年6月
Nivolumab導入
  • X+3年8月
CTで縮小維持
  • X+3年9月
呼吸困難出現し(SpO2 90%前後)、CTで肺臓炎出現(肺臓炎G3)
  • X+3年9月
呼吸器内科と相談し、Prednisolone 30 mg/日開始
(気管支鏡でBAL、培養検査などを施行し、結核など感染症は否定的)

  • X+3年10月
CT上、陰影は残存しているが症状改善し、Prednisolone漸減(15 mg/日)
原疾患は安定しており、無治療経過観察の方針
  • 陰影は残存しているが臨床症状は速やかに改善。

論点

  • 肺臓炎が疑われる場合、どの時点で呼吸器内科に相談すべきか?

肺臓炎が疑われる場合、どの時点で呼吸器内科に相談すべきか?

門脇2例目は69歳男性で、PS 0の方です。本症例はX-7年に局所進行で切除不能の胃癌と診断され、バイパス術を施行した後、S-1+Cisplatinが開始されました。X-3年に他院にてHER2陽性と診断され、1次治療としてCapecitabine/Cisplatin+Trastuzumab、2次治療としてPaclitaxel+Trastuzumab、3次治療としてIrinotecan+Trastuzumabが投与されました。X年10月に病勢悪化により、前医で緩和治療方針となりました。セカンドオピニオン目的で当施設を紹介受診されましたが、患者さんは治療希望とのことで、X年11月からFOLFOX6を開始しています。この時点では、局所進行により膵臓への浸潤がありましたが、明らかな遠隔転移は認められていません。X+1年11月、腫瘍縮小により切除可能となり、幽門側胃切除を行いました。病理学的所見はypT3N1M0、ypStageIIBでした。X+2年5月、術後のFOLFOX療法中に腹部のリンパ節転移が発見され、再発と診断し(図3)、X+2年6月にNivolumabを導入しました。
 Nivolumab導入後、リンパ節転移は徐々に縮小し、14ヵ月後(X+3年8月)にはほぼ瘢痕状となるまで縮小しました(図4)。ただ、この時点で左肺に異常陰影が出現しましたが、無症状のため治療を継続しました。しかし、その1ヵ月後に体動時の呼吸困難(SpO2 90%前後)が出現し、緊急で撮ったCT所見からは間質性肺炎が疑われたため入院となりました(図4)。呼吸器内科に相談したところ感染症が否定されたため、低用量ステロイドを投与しました。その結果、CT所見では陰影は残存しているものの(図5)、速やかな臨床症状の改善が得られ、SpO2も96〜97%と改善しました。現在はステロイドを漸減しており、原疾患も安定していて無治療で経過観察しています。

牧山Nivolumab導入後、原疾患は安定したものの、間質性肺炎を発現した1例です。先生方のご意見をお聞かせください。

加藤既往歴などで、肺障害発現のリスクとなる因子はあったのでしょうか。

門脇導入前のCT所見では異常がなく、リスク因子もない方でした。呼吸困難出現前に何らかの感染症の発症や新しい薬の服薬などもありませんでした。

砂川まず左肺野に異常陰影が出現していますが、このときに呼吸器内科の先生が、無症状なので治療は継続できると判断されたのでしょうか。

門脇お恥ずかしい話ですが、この時点では呼吸器内科への照会は行っていませんでした。非常に軽度の陰影だったので、慎重に様子をみようとご本人にお話しした上で、投与を継続しました。その1ヵ月後に呼吸困難が出現したという経緯です。

砂川KL-6やSP-Dの推移はチェックされていましたか。

門脇SP-Dが高値の症例でしたが、ベースライン値に問題は認められていませんでした。発症時に上昇し、ステロイド治療開始後はSP-Dも低下しました。KL-6に変動はありませんでした。

牧山LDH値の変動はありましたか。

門脇ベースラインは正常でしたが、発症時にLDHは軽度上昇しているという状況でした。

牧山呼吸器内科への相談がやや遅かったという印象は否めませんが、先生方のご意見はいかがでしょうか。

加藤やはり14ヵ月後(X+3年8月)に左肺野に異常所見がみられた時点で、呼吸器内科へ相談したほうがよかったと思われます。私たちの施設では、重篤な症例になったケースを何例か経験していますので、閉塞性の陰影変化であっても慎重に対応しています。相談の上でNivolumabを休薬して、週1回の頻度で陰影の変化を観察していくのがよかったのではないかと思います。

牧山その場合は胸部単純X線写真でフォローアップすれば良いですか。

加藤胸部単純X線写真だとわかりにくいので、私の場合は安全性を重視して単純CTでフォローアップしています。

砂川Nivolumabの適正使用ガイドでは、Grade 1の段階で休薬が推奨されていますから2)、基本的には休薬し、呼吸器内科への相談が必要だと考えられます。

牧山ありがとうございます。続いてもう1例、ステロイドによる治療後に肺炎は改善したものの病態が悪化した症例を門脇先生のほうからよろしくお願いします。

症例プロファイルB 肺障害AProfile

患者 74歳、男性
主訴 -
既往歴 特記事項なし

現病歴

  • X年6月
前医で胃癌、腹膜播種と診断され、当院紹介受診(HER2陰性、por)
  • X年7月
S-1+Cisplatin開始
  • X+1年3月
Paclitaxel+Ramucirumab開始
  • X+1年7月
病勢進行しIrinotecan開始
  • X+1年9月
病勢進行し、mFOLFOX6開始
  • X+2年3月
病勢進行し、Nivolumab導入(PS 1)

【Nivolumab導入前の血液検査所見】

Alb 3.1 dL、BUN 18 mg/dL、Cre 0.96 mg/dL、T-Bil 0.2 mg/dL、GOT 15 U/L、GPT 6 U/L、
ALP 464 U/L、CRP 4.47 mg/dL、WBC 3,240/μL、Hb 7.8 g/dL、Plt 36.7×104/μL

臨床経過

  • X+2年3月
Nivolumab導入(PS 1)
  • X+2年3月
2投目施行
  • X+2年4月
CTで腹水著減するも肺臓炎(G2)および皮疹(G2)が発現し、Prednisolone
30 mg/日開始
検査所見:SpO2 96%、CRP 4.47 mg/dL、LDH 199 IU/L、 WBC 10,590/μL、
KL-6 502 U/mL、SP-D 239.7 ng/mL

  • X+2年5月
Prednisolone 5 mgまで減量するも、急速に病勢悪化あり(PSも悪化)
  • X+2年6月
原病死

論点

  • 肺臓炎のきっかけは何か?
  • 肺臓炎を予防するために何ができるのか?

肺臓炎のきっかけは何か?

門脇最後の症例は、74歳男性でPS 1の方です。前医で胃癌、腹膜播種と診断され、X年6月に当院に紹介されました。HER2陰性のためS-1+Cisplatinを開始しましたが増悪し、Paclitaxel+Ramucirumab、Irinotecan、mFOLFOX6療法を経て、X+2年3月にNivolumab導入となりました。治療開始時の臓器機能に問題はありませんでしたが、Nivolumab導入前のCT所見では高度の腹膜播種および左肺に胸水を認め(図6)、PSは1でした。本症例は、Nivolumab導入前は経口摂取が不安定で食事量も少なかったのですが、導入後は容態が回復し、1ヵ月後のCT所見では胸水がほぼ消失して、腹水も著減しました(図7)。ただし、この時点で症状はないものの右肺中心に異常陰影を認めました。そこで、呼吸器内科に相談し、ステロイド投与を開始しました。このときの検査所見は、SpO2 96%、CRP 4.47 mg/dL、LDH 199 IU/L、WBC 10,590/μL、KL-6 502 U/mL、SP-D 239.7 ng/mLでした。本症例はNivolumabの著効例だったため、しばらく休薬しても問題ないと判断して、ステロイドを漸減投与していましたが、漸減の過程で両側胸水、大量腹水が発現して急速に病勢が悪化し(図8)、最終的に原病死となりました。

牧山この方の胸水、腹水は癌性の胸腹水と考えてよいですか。

門脇はい。細胞診で陽性でしたので、癌性によるものと考えています。

砂川Nivolumabを2投しただけで、腹水がほとんど消失したにもかかわらず、1ヵ月も経たずに増悪したということですね。

門脇その通りです。急速に臨床症状が改善、腹水も消失しましたので、このまま効果が持続することを期待して、しばらくは肺臓炎の治療をしていても問題はないだろうと思っていたのですが、急速に増悪してしまいました。

砂川ステロイド治療以外にきっかけは考えられますか。

門脇特別に心当たりはありません。

加藤この方は、最終的に肺臓炎の改善は得られたのに、原病の悪化が急速に進んだということでしょうか。

門脇そうです。肺臓炎は非常によくコントロールできました。

加藤ステロイドはいつまで服用されていましたか。

門脇中止できる状況でしたが、緩和的な意味合いで最後まで投与しました。

肺臓炎を予防するために何ができるのか?

牧山ステロイドがNivolumabの効果に影響を与えたのか、それとは無関係にNivolumab抵抗性となって原病が進行したのか、非常に興味深い症例のご提示をありがとうございました。門脇先生のご施設では、肺臓炎の予防にあたってNivolumab導入前に実施されていることはありますか。

門脇導入前とフォローアップ中に胸部単純X線写真を撮ること、患者教育を行うこと、陰影をみつけた時点で呼吸器内科に相談することなどで、特別なことは実施していません。導入前に間質性陰影が認められる場合は肺臓炎のリスクは高いと考えて、より注意を払うようにしています。

牧山砂川先生はいかがですか。

砂川当院では全科統一したチェックシートを用意し、定期的に実施する検査項目をスケジューリングしています。医師、薬剤師などが検査値をダブルチェック、トリプルチェックをしてからでないと投与できないシステムになっていますので、重篤な免疫関連有害事象の発現は少ないと感じています。当院では、特に腫瘍センターの薬剤師の先生方が積極的にかかわってくれています。

牧山加藤先生の施設では、多職種でのチェックはされていますか。

加藤当施設は特にチェックシートのようなものはなく、免疫チェックポイント阻害薬の投与は医師任せの面はあります。もちろん、薬剤師や看護師は他の薬の投与時と同じように、患者さんの状態の変化については気をつけてみてくれますし、何かあればフィードバックをもらえる体制はあります。現状は、各医師が治療開始前にホルモンやKL-6の値を測定しており、あとは何かしらの変化があったときに測定するようにしています。

牧山胸部単純X線写真の撮影は比較的容易ですので、私は2週間おきに撮影を行っていましたが、ほとんどの先生方が1ヵ月に1回ということでした。

砂川胸部X線写真ではなかなか肺臓炎は捉えにくいかと思うのですが、いかがでしょうか。

牧山そうすると、一番重要なマーカーは何になるのでしょうか。

砂川私たちは、KL-6は月1回測定していますが、それで十分なのかどうかはわかりません。いずれは、検討する必要があると話し合っているところです。

牧山門脇先生、治療中に出現する肺臓炎に関しては、先生の施設ではどのような介入を行っていらっしゃいますか。

門脇当院ではあまり連携がなく、個々の医師に任せられているところがあります。肺臓炎に関しては、SpO2は必ず測定して、見落とさないようにしています。院内全体の取り組みが不足しているので、今後の改善の余地はあると思います。

牧山当院でも問診表をわかりやすくして、患者さんに自宅で咳や労作時の息切れ、発熱があったらすぐに電話してもらうよう、院内全体での取り組みを積極的に実施しています。
 まとめますと、まずは患者教育が大事ということ、そして治療中はSpO2やLDH、KL-6、SP-Dなどのモニタリング、疑わしい症例ではCTを使用した胸部陰影のfollow-up、そして多職種での介入、特に呼吸器内科医との早期からの連携が重要と言えそうです。

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