切除不能進行・再発大腸癌における初回増悪後のBevacizumab (BV) 継続投与に関しては、観察研究 (BRiTE試験、ARIES試験) によって有用性が示唆され^{6, 7)}、2012年 米国臨床腫瘍学会年次集会で報告された第III相試験 (ML18147試験) において生存期間の延長が認められた⁸⁾。

　BEBYP試験は、切除不能進行・再発大腸癌においてBVを含む1st-line治療後に増悪した患者を対象に、BV継続投与の是非を検討する無作為化比較第III相試験である (図1) 。

　1st-line治療のベースとなった化学療法はFOLFIRI、FOLFOX、FOLFOXIRIおよびフッ化ピリミジン系製剤単独であった。2nd-line治療における化学療法はFOLFIRIまたはmFOLFOX6 とし、化学療法単独 (CT) 群とBV継続投与 (CT + BV) 群とに割り付けられた。なお、BVは5mg/kgを2週間毎に化学療法開始直前に投与した。
　本試験にはイタリアの19施設が参加し、イタリア医薬品庁 (AIFA) がサポートした。主要評価項目はPFS (progression-free survival)、副次評価項目は奏効率、OS (overall survival)、安全性、バイオマーカーとした。なお、PFSにおいてHR=0.70、検出率80%、両側検定α=0.05と仮定したところ、249のイベント発生および262例が必要であった。

　2008年4月8日から登録が開始されたが、ML18147試験の結果が報告されたことや、BVの供給規制による登録の遅延により2012年5月11日に早期終了した結果、無作為化された患者は185例であった (ITT解析対象184例)。
　症例登録基準は大腸腺癌が認められた18〜75歳のECOG PS 0-2で、1st-line治療としてCT + BV治療後または治療中に増悪した症例、またはFOLFOXIRI + BVの最終投与から3ヵ月以上経過した症例とした。
　なお、年齢、性別、ECOG PS、病変数、肝限局例、KRAS status、BRAF statusなどの患者背景は、両群に偏りはなかった。
　1st-line治療のベースとなった化学療法は、CT群、CT + BV群それぞれ、フッ化ピリミジン系製剤単独 (4%、1%)、FOLFIRI (58%、59%)、FOLFOX (25%、24%)、FOLFOXIRI (13%、16%) であった。また、1st-line治療におけるPFS中央値は両群ともに10.3ヵ月であり、化学療法の休薬が3ヵ月以上あった症例は両群ともに66%、BVの休薬が3ヵ月以上あった症例は、それぞれ43%、50%と、いずれも偏りはなかった。
　 1st-lineおよび2nd-line治療でのレジメン選択は、1st-lineでのFOLFIRI施行例では2nd-lineにおいてFOLFOXが多く使用され、1st-lineでのFOLFOX施行例では2nd-lineにおいてFOLFIRIが多く使用された (表1)。

　主要評価項目のPFS中央値は、観察期間中央値18.0ヵ月においてCT群4.97ヵ月、CT + BV群6.77ヵ月と、CT + BV群で有意な延長が認められた (HR=0.65, 95%CI: 0.48-0.89, p=0.0062) (図2) 。

　患者背景別の解析では、性別、年齢、1st-line治療レジメンなどにおいてPFSの差はみられなかった。奏効率と病勢コントロール率はそれぞれCT群では18%、62%、CT + BV群では21%、71%と、CT + BV群で高い傾向にあったが統計学的有意差は認められなかった。有害事象は、高血圧などVEGF阻害薬で予想される有害事象の発現率がCT + BV群で高かったものの、その他に差はみられず、これまでの報告と変わらなかった。
　後治療は両群ともに約70%の患者に実施されており、BVを含む治療はCT群で1%、CT + BV群で3%であり、抗EGFR抗体薬による治療はCT群46%、CT + BV群32%に実施されていた (表2)。

　BEBYP試験はML18147試験を支持する結果となった。BVによる1st-line治療例における2nd-lineでのBV継続投与は、新しい治療オプションの1つとなることが示された。