2011年 消化器癌シンポジウム 演題速報レポート 消化器癌治療の広場

2011年 消化器癌シンポジウム

演題レポート Presentations

Abstract #7
進行胃癌に対するS-1 vs. S-1 + Docetaxel療法の有用性を検討した無作為化比較第III相試験: START試験

Randomized phase III study of S-1 alone versus S-1 + docetaxel in the treatment for advanced gastric cancer (The START trial)

Yeul Hong Kim, et al.

  

S-1 + Docetaxel療法の今後の行く末は?

室 圭 先生

 胃癌の第III相試験として、1アームの症例数では間違いなく過去最大数の大規模比較試験であり、胃癌治療に世界で最も長けた日韓のグローバル試験という点からも極めて注目度が高い試験である。コントロールであるS-1群の治療成績も、今まで報告された日本の複数の第III相試験とほぼ同様の結果を示し、試験全体のクオリティーも十分高かったと考える。
 では、なぜS-1 + Docetaxel (DOC) 療法は勝てなかったか? 一言でいえば、S-1を大きく凌駕するだけの治療パワーが不足していた、ということであろう。今回の結果から、無増悪期間 (time to progression: TTP) では有意に優れていた点を鑑みても、2nd-line以降の治療で全生存期間 (overall survival: OS) の差が埋もれてしまったであろうこと、測定不能病変では十分可能性があるではないか、各国のデータ (サブグループ解析) がどうなのか、観察期間をもっと長くすればOSで有意差がつくのでは、などというような指摘や疑問点を挙げれば枚挙に暇がない。しかし、どれもが本質的ではなく、もちろんこのプライマリー解析の結果を覆すものでは到底ない。当然、標準治療にもならず、ガイドラインで推奨されるレジメンにもなり得ない。胃癌で既承認薬を用いた優越性の検証試験でOSに差が出なかったことは、本試験が大規模でクオリティーが高いだけに、それだけ厳しいのである。
 では、本療法は実地臨床でもはや全く価値のないレジメンになってしまったのか? それは否である。症例はかなり限定されるが、標準治療であるS-1 + CDDP療法を行いにくい症例や、入院より外来治療を行うことが妥当な症例等においては、選択肢の1つになり得ると考える。また、測定不能病変を有する症例の良好なサブグループ解析結果を受けて、新たな対象や新たなデザインの試験を組む場合の試験治療群として選択される可能性はあるだろう。また、今後日本で大規模比較試験が予定されているS-1 + CDDP + DOC (DCS) 療法に引き続くメンテナンスとしての位置付けも考えられ、特に毒性のプロファイルのデータは貴重である。とはいえ、私自身の頭の中で、本療法を用いるべき具体的な治療対象例や臨床試験デザインは、現在のところ、正直何も浮かんでこない。2011年の米国臨床腫瘍学会年次集会において、本試験の詳細なサブグループ解析の結果等が報告されると聞いている。この結果を待って、S-1 + DOC療法の行く末を見守りたい。

 
背景と目的

 SPIRITS試験1) の結果により、日本では、S-1とCisplatin (CDDP) の併用療法が進行胃癌の標準治療の1つとして使用されている。しかしながら、CDDPを用いた治療は、毒性軽減の目的の水分負荷 (ハイドレーション) を行うための入院が必要となる。一方、非白金製剤であるDocetaxel (DOC) とS-1の併用療法は、外来での治療が可能であり、第II相試験において高い奏効率 (response rate: RR) と良好な生存成績が得られている2)ことから、進行胃癌の標準治療になり得ると考え、国際共同前向き無作為化比較第III相試験 (START試験) を行った。

対象と方法

 対象は、RECIST version 1.0により、測定可能病変または測定不能病変を有すると判定された進行胃癌で、化学療法歴のない患者とした。対象はS-1単独群またはS-1 + DOC群に無作為に割り付けた。各群の治療スケジュールは下記の通りである。治療は進行 (progressive disease: PD) が認められるまで継続した。


  • S-1 + DOC群

S-1 (80mg/m2/day/b.i.d, day1-14, 経口投与) + DOC (40mg/m2, day1, iv投与)、1週休薬を1サイクルとし、3週毎に実施

  • S-1群

S-1 (80mg/m2/day) をday1-28に経口投与、2週休薬を1サイクルとし、6週毎に実施


 一次エンドポイントはOS、二次エンドポイントはTTPおよびRR、安全性とした。登録期間は3年、フォローアップ期間は2年とした。

結果

 2005年9月から2008年9月の間に639例が登録され (S-1 + DOC群:316例, S-1群:323例)、解析対象 (full analysis set) となったのは623例 (各々310例, 313例) であった。
 患者背景としては、S-1群で体表面積が有意に大きかったものの (p=0.025)、その他の背景因子に有意な差はみられなかった。平均投与期間はS-1 + DOC群18.3週、S-1群19.8週、投与期間中央値は各々5サイクル、2サイクルであった。
 OSおよびTTPの結果を表1に示した。

表1 OSおよびTTP (全体、測定可能/不能病変)

 一次エンドポイントであるOS中央値は、S-1 + DOC群で390日、S-1群では334日であり、S-1 + DOC群のS-1群に対する有意差は示されなかった (HR=0.88, p=0.1416)。一方、TTP中央値は各々161日、126日であり、S-1 + DOC群で有意に優れていた (HR=0.74, p=0.0004)。
 また、サブグループ解析の結果、測定不能病変を有する患者におけるOS中央値は各々524日、350日であり、S-1 + DOC群において有意な延長が認められた (p=0.0389)。

 RRの結果は表2に示す通りである。

表2 RR (全体、測定可能/不能病変)

 Grade3/4の主な有害事象としては、白血球減少がS-1 + DOC群で21.9%、S-1群では2.6%、好中球数減少が各々29%、4.2%、発熱性好中球数減少症が2.9%、0%、食欲不振が14.5%、10.2%にみられた。また、S-1 + DOC群で治療関連死1例が認められた。

結論

 一次エンドポイントであるOSにおいて、対照であるS-1に対するS-1 + DOC療法の有意な延長は認められなかった。TTPおよびRRについては、S-1 + DOC群で有意に優れていた。一方、血液毒性はS-1群に比べ、S-1 + DOC群において多く認められたが、十分忍容可能であった。以上より、S-1 + DOC療法は、胃癌の新たな標準的化学療法とはならないものの、進行胃癌、特に外来化学療法としての治療オプションの1つにはなり得るだろう。

Reference
1) Koizumi W, et al.: Lancet Oncol. 9(3): 215-221, 2008 [PubMed][論文紹介
2) Yoshida K, et al.: Clin Cancer Res. 12: 3402, 2006 [PubMed][論文紹介