進行胃癌に対するTS-1の使用は欧米において急速に受け入れられてきている。MTD、有効性を評価した第II相試験の結果を受けて、より大規模な第III相試験FLAGSが計画され、TS-1＋CDDP併用が5-FU＋CDDP併用を対照として比較されることになった。しかし、欧米人におけるTS-1＋CDDP併用療法のデータ蓄積は十分ではないため、第II相試験参加者47例および追加症例においてTS-1＋CDDP併用療法に関する多施設第II相試験を行った。本論文は安全性と有効性に関するデータを示す。
  組織学的に確認された切除不能進行胃癌あるいは食道・胃接合部腺癌に対して未治療の患者（18歳以上、KarnofskyのPS（KPS）が70％以上、推定余命が12週超、正常な肝・腎・骨髄機能を有する、補助化学療法経験者は治療終了から6ヵ月以上経過している、錠剤を嚥下できる）72例に対して、1サイクル28日間のTS-1＋CDDP併用療法を実施した。TS-1 25mg/m2を1日2回（食事の前後1時間を避ける）経口でday 1〜21に投与後、7日間休薬。CDDP 75mg/m2をday 1に2時間かけて静注。CDDPによる有害事象が限界を超えた場合にはTS-1の単独投与に切り替えた。両剤ともグレード3/4の毒性発現によってTS-1は5mg/m2/回、CDDPは25％/回を減量したが、腫瘍進行、忍容不可能な有害事象発現、脱落により中止した。安全性は化学療法中、週1回の血算と血液生化学検査により評価した。有効性は外部査読者がRECIST基準に従い 1サイクル後に評価し、CRあるいはPRが示唆される場合は2サイクルごとに再評価した。有害事象の評価にはNCI-CTC（version 2.0）を使用した。
  72例に対して安全性と生存を、2サイクル以上の治療を受けた64例に対して確定全奏効率（CORR）など有効性を評価した。KPS中央値は90％、サイクル中央値は4（1〜16、合計332）であった。外部査読者評価によるCORRは55％（95％CI 42〜67％）であった。反応期間の中央値は10.3ヵ月（95％CI 5.3〜− ヵ月）であった。6ヵ月で腫瘍が進行したのは38％であった。生存期間中央値は10.4ヵ月（95％CI 8.6〜12.9ヵ月）であった。重篤な有害事象は44％に発現した。グレード3/4の毒性は10％超の患者に発現し、倦怠感/無力症（24％）、嘔吐（17％）、悪心（15％）、下痢（13％）および好中球減少（19％）の頻度が高かった。発熱性好中球減少とグレード4の下痢発現率はいずれも1.4％であった。
  本試験の結果により、欧米人において、TS-1＋CDDP併用療法は良好な安全性プロファイルを有すること、進行胃癌の治療における有用性が示唆された。FLAGSは2006年12月までに登録患者を1,050例まで集積し、有効性および安全性をさらに検討する予定である。

  現在、グローバルで5-FU＋CDDPをreference armとした未治療の進行胃癌に対するTS-1＋CDDP併用療法の多施設第III相試験FLAGS（First Line Advanced Gastric Cancer）が進行中であるが、この論文はTS-1＋CDDP療法に関する安全性と有効性についてAjaniらが2006年に47例で検討した報告（J Clin Oncol 2006; 24: 663-667）を、さらに72例に増やして再検証したものである。本邦では欧米よりも一足早く、小泉らが2003年に第I/II相試験にてTS-1＋CDDP療法の有効性と安全性を報告し、引き続いてTS-1単独療法に対する優越性を検証する第III相試験が遂行され、その結果は発表目前に迫っている。
  一方、欧米では第I相臨床試験の薬物動態の結果より、白人と日本人におけるCYP2A6の遺伝子多型の違いが指摘され、副作用の下痢によりTS-1が50mg/m2/日でCDDPが75mg/ m2に設定されており、本論文のように安全性のprofileには特に気を使っているのが伺える。
  2007年は１月のASCO-GI（Orland）のACTS-GC（胃癌術後補助療法におけるTS-1投与の優越性）を皮切りに、６月のASCO（Chicago）では我が国からJCOG9912（TS-1 vs CPT-11＋CDDP vs 5FU c.i.）、SPIRIT（TS-1+CDDP vs TS-1）の結果が発表される予定であり盛りだくさんの年である。FLAGSはすでに1,050例の登録は終了しており、来年2008年に発表予定とされているが、今年のASCOでTS-1＋CDDPの優越性が示されれば、来年には日本発のglobal standardが決定されるかもしれない。

監訳・コメント： 京都大学大学院医学研究科　松本 繁巳
（探索臨床腫瘍学講座・助手）