未治療の転移性結腸・直腸癌患者に対する抗血管新生薬bevacizumabを併用する化学療法が、生存期間を改善する。本試験は、CPT-11およびfluoropyrimidineによる治療歴を有する転移性結腸・直腸癌患者に対し、FOLFOX 4療法にbevacizumab（10mg/kg）を併用した際に生存期間に与える影響を検討した、多施設共同オープンラベル第III相試験である。主要エンドポイントはOSとし、副次的にはPFS、奏効率、毒性を評価した。
　対象は、2001年11月〜2003年4月にかけ米国および南アフリカの221施設より登録された、進行癌に対しCTP-11およびfluoropyrimidineによる治療歴を有し、L-OHPまたはbevacizumabによる治療歴のない829例の転移性結腸・直腸癌患者（組織学的に証明され、ECOGのPS 0〜2）である。FOLFOX 4＋bevacizumab併用群、FOLFOX 4単独群、bevacizumab単独群の３群に、性別・PS・放射線療法歴の有無をマッチングさせて1：1：1の比で無作為に割り付けた。投与法は以下の通りである。FOLFOX 4：day 1にLV 200mg/m2およびL-OHP 85mg/m2を2時間かけて点滴静注、5-FU 400mg/m2をbolus静注後、5-FU 600mg/m2を22時間かけて持続静注。Day 2にはL-OHP以外をday 1と同様に投与。Bevacizumab：day 1に10mg/kgを30〜90分かけて投与した。有効性はRECIST基準により、有害事象はNCI-CTC version 2により評価した。
　Intent-to-treat解析にはFOLFOX 4＋bevacizumab併用群286例、FOLFOX 4単独群291例、bevacizumab単独群243例を用いた。OS中央値はFOLFOX 4＋bevacizumab併用群で12.9ヵ月、FOLFOX 4単独群で10.8ヵ月（死亡に関するHRは0.75、p＝0.0011）、bevacizumab単独群で10.2ヵ月であった。PFS中央値はFOLFOX 4＋bevacizumab併用群で7.3ヵ月、FOLFOX 4単独群で4.7ヵ月（増悪に関するHRは0.61、p＜0.0001）、bevacizumab単独群で2.7ヵ月であった。全奏効率（RR）はFOLFOX 4＋bevacizumab併用群で22.7％、FOLFOX 4単独群で8.6％（この両群での有意差はp＜0.0001）、bevacizumab単独群で3.3％であった。Bevacizumabと高血圧、出血、嘔吐との関連が認められた。
　本試験により、bevacizumabとFOLFOX 4の併用療法が、CPT-11およびflupropyrimidineによる治療歴を有する転移性結腸・直腸癌患者のOSを改善するという知見が得られた。

　Bevacizumab（Avastin）はVEGF（vascular endothelial growth factor）に対するヒト化モノクロナール抗体であり、IFL（LV/5-FU＋CPT-11）療法に対する生存期間の延長が証明されて欧米ではIFL＋bevacizumabが進行・再発大腸癌の患者治療のfirst lineの1つとされている。また分子標的薬を用いない場合のfirst lineの治療としてはFOLFOX、FOLFIRIどちらを用いてもよいことになっている。
　この試験では、IFLまたはFOLFIRIをfirst lineに用いて治療を受けた患者群に対して、second lineにFOLFOX（LV/5-FU＋L-OHP）±bevacizumab、 bevacizumab単独の3群比較が行われた。OSはFOLFOX＋bevacizumab群12.9ヵ月、FOLFOX単独群10.8ヵ月、bevacizumab単独群10.2ヵ月であり、有意差を持ってFOLFOX＋bevacizumab 群が勝っており、second lineでのFOLFOXにbevacizumabを加える科学的根拠が示されたことになる。
　この論文後first lineでの有効性が検討され2007年ASCOで発表された。これらの事実からbevacizumabはLV/5-FU＋L-OHPまたはCPT-11にfirst でもsecond でも併用可能であることが示され、広く用いることが可能となった。

監訳・コメント： 青森県立中央病院　斎藤　聡
（消化器内科・化学療法科・部長）