葉酸（FA）が大腸癌を予防する可能性が、生物学的・疫学的エビデンスとして報告されている。本試験は結腸・直腸腺腫予防のためFAを投与することの安全性および有効性を3×2 factorial designにより検討した、二重盲検プラセボ対照の第III相無作為化試験である。
　本試験は、1994年7月〜1998年3月に登録された、結腸・直腸腺腫の切除歴を有する1,021例（21〜80歳男女、結腸内視鏡および病理学的検査により診断、浸潤性大腸癌は有しない）に対して9施設で実施された。被験者をFA群（1mg/日、n＝516）とプラセボ群（n＝505）に1：1比で無作為に割り付けた。両群ともに、アスピリン高用量群（325mg/日投与）vs 81mg/日投与vsプラセボ投与群に割り付けした。被験者ごとに第一次追跡として3年後、第二次追跡としてさらに3または5年後に結腸内視鏡サーベイランスを実施した。主要評価項目は1ヵ所以上の結腸・直腸腺腫発生率、副次評価項目は進行病変発生率（25〜75％以上の絨毛腺腫、高度異形成、1cm以上の病変か浸潤癌）、多数の腺腫発生率（0、1〜2、3ヵ所以上）である。
　第一次追跡での987例（96.7％）における1ヵ所以上の腺腫発生率はFA群44.1％（n＝221）、プラセボ群42.4％（n＝206）であった（未調正リスク比（RR）1.04、95％CI 0.90〜1.20、p＝0.58）。1ヵ所以上の進行病変部位発生率はFA群11.4％（n＝57）、プラセボ群8.6％（n＝42）であった（未調正RR 1.32、95％CI 0.90〜1.92、p＝0.15）。その平均41.8ヵ月後に第二次追跡を実施した607例（59.5％）における1ヵ所以上の腺腫発生率はFA群41.9％（n＝127）、プラセボ群37.2％（n＝113）であった（未調正RR 1.13、95％CI 0.93〜1.37、p＝0.23）。また1ヵ所以上の進行病変発生率はFA群11.6％（n＝35）、プラセボ群6.9％（n＝21）であった（未調正RR 1.67、95％CI 1.00〜2.80、p＝0.05）。また、第一次追跡において3ヵ所以上の腺腫発生リスク（FA群vs プラセボ群；9.4％ vs 7.8％、未調正RR 1.20、95％CI 0.80〜1.81、p＝0.38、第二次追跡時は同比；9.9％ vs 4.3％、未調正RR 2.32、95％CI 1.23〜4.35、p＝0.007）および非結腸・直腸癌発生リスク（同比；10.5％ vs 6.3％、p＝0.02）と関連することが示された。性別、年齢、喫煙、飲酒、BMI、追跡開始時の血漿葉酸濃度、アスピリン処方による差は認められなかった。
　結論として、1mg/日のFA投与による結腸・直腸腺腫発生リスク低下は認められなかった。このことから、今後はFA投与が結腸・直腸悪性腫瘍形成リスクを増加させる可能性についての研究が求められる。

　葉酸（FA）摂取と大腸腺腫予防に関してショッキングな結果が報告された。すなわち大腸腺腫を切除後、間もない被験者を対象にプラセボ対照二重盲験を行ったところ、FAでこれら被験者の新たな腺腫発生は防げず、むしろ進行病変や3個以上の腺腫発生リスクを増大させた、というものである。
　米国の9施設において大腸腺腫の切除歴を有する被験者1,021名に対してFAまたはプラセボを投与し、3年、5年後に内視鏡追跡検査を行ったところ3年後の内視鏡検査では両群の腺腫発生率は変わらず、5年後の追跡検査では進行病変の発現率、病変数はむしろFA群で高く、さらに大腸癌以外の発癌率も高かったという。
　ヒト大腸発癌にはゲノム全体の低メチル化が関与しており、FA不足がその一因と考えられることからFAの摂取不足が大腸癌リスクを増大させる可能性が示唆されていた。疫学的にもFA摂取が大腸発癌を抑制するかもしれないと言われてきたが、動物実験では相反する結果も得られていた。
　本研究はFA投与によって大腸腺腫切除歴を有する被験者に新たな腺腫形成の抑制をもたらさなかったという結果で、ただちに大腸癌発生に結びつくものではないが、FA摂取による大腸癌予防説には大いに警鐘を鳴らすものである。今後さらなる追加研究が望まれる。

監訳・コメント： 近畿大学医学部　奥野 清隆（外科・教授）