Cetuximabはキメラ化IgG1モノクローナル抗体であり、EGFRの細胞外ドメインに結合して抗腫瘍効果を発揮する。結腸・直腸癌に有効であり、特にCPT-11との併用により結腸・直腸癌のCPT-11抵抗性が改善する。本研究は、進行結腸・直腸癌に対するcetuximabの有効性を検討した無作為化試験である。
　EGFR陽性進行結腸・直腸癌で、fluoropyrimidine、CPT-11、およびL-OHPによる治療歴を有するが奏効が得られなかった、またはこれらの薬剤が禁忌である患者572例をcetuximab群（287例）またはbest supportive care単独群（BSC群、285例）に無作為に割り付けた。両群にbest supportive careを実施し、cetuximab群はそれに加えてcetuximabを初回用量400mg/m²、維持療法として250mg/m²を週1回静注した。主要評価項目はOS、副次評価項目はPFS、奏効率、およびQOLとした。そのほか、安全性の評価を行った。
　追跡期間中央値は14.6ヵ月であった。OS中央値はcetuximab群6.1ヵ月、BSC群4.6ヵ月、6ヵ月OSは50％ vs 33％、1年OSは21％ vs 16％で、cetuximab群が優れていた（死亡のHR 0.77、p=0.005）。PFSもcetuximab群で有意な改善がみられた（増悪または死亡のHR 0.68、p＜0.001）。OSおよびPFSにおけるこれらの相違は、Cox比例ハザードモデルにより複数の因子で補正後も統計学的に有意であった。
　奏効率は、PRはcetuximab群8.0％、BSC群0％（p＜0.001）、SDはそれぞれ31.4％、10.9％で（p＜0.001）、いずれもcetuximab群のほうが有意に高かった。QOLについては、cetuximab群のほうが身体機能の低下（8週時p＜0.05、16週時p=0.03）および全般的健康状態の低下（8週時p=0.008、16週時p＜0.001）のスコアが有意に良好であった。
　NCI-CTC version 2.0で評価したグレード3以上の有害事象発現率はcetuximab群78.5％、BSC群59.1％で、cetuximab群で有意に頻度が高かった（p＜0.001）。Cetuximab群では、皮疹のグレードとOSとの間に強い相関が認められ、皮疹がない患者のOS中央値2.6ヵ月に対して、グレード1の患者4.8ヵ月、グレード2以上の患者8.4ヵ月であった（グレード2以上の皮疹と皮疹がない患者の死亡のHR 0.33、p＜0.001）。
　本試験の成績から、cetuximabにより、他の治療が無効であった結腸・直腸癌患者のOS、PFSが改善し、QOLが維持されることが示された。しかし、SD以上の奏効率は39.4％と低く、cetuximabの効果が期待できる患者を予測するためのバイオマーカーを同定する必要がある。皮疹は、その候補の1つである。

　Cetuximabが承認されると、capecitabineの進行再発への適応やL-OHPの補助化学療法への適応を除けば、大腸癌の化学療法薬のdrug lagはほぼ解消される。本論文では、cetuximabの上乗せは、全体では有意に良好であるが、驚くほどではない。しかし、グレード2以上の皮疹のある患者では、大きな効果を示している。
　Cetuximabを実際に使用する際は、infusion reaction、皮疹、低マグネシウム血症の3点に注意が必要である。キメラ抗体のためbevacizumabよりもinfusion reactionが高く、また特にマグネシウムは通常は検査しない項目である。皮疹の感染や、抗EGFR抗体であるため間質性肺炎にも注意が必要である。
　いずれにしても、早期に承認され、臨床現場で有効例に効果的に使用され、患者さんの利益になることを望む。また今後、有効例を選別するために、K-ras遺伝子などの皮疹以外のバイオマーカーについての研究も期待される。

監訳・コメント：国立病院機構 大阪医療センター　池永 雅一（外科）