抗がん剤適正使用のガイドライン / 抗がん剤適正使用のガイドライン（大腸がん）の解説 はじめに / 切除不能進行・再発大腸がんの初回化学療法の意義 / 5-FU/LV療法における急速投与法と持続投与法 / イリノテカンとオキサリプラチン/ おわりに 抗がん剤適正使用のガイドライン     ▲このページのトップへ 抗がん剤適正使用のガイドライン（大腸がん）の解説 はじめに   　「抗がん剤適正使用のガイドライン」1，2）は厚生労働省より日本癌治療学会へ委託され、領域担当委員による検討、各学会の了解、評価委員会の評価を経て、2004年8月に大腸がん・泌尿器がん・膵がん・皮膚悪性腫瘍の4領域に関して公表された。本稿においては主に大腸がん治療の中心となる5-fluorouracil （5-FU）+ Leucovorin®（LV）療法を中心に述べるが、本ガイドラインは総論1）において示されているように、個々の薬剤の投与は「保険上の適応疾患を尊重する」「薬事法による承認条件を守る」ことが原則となっている。したがって、個別レジメンの投与量・投与方法についてはガイドライン各論2）には記載されておらず、主に欧米において得られた治療方法が本邦における添付文書と異なる場合があることを十分に考慮しなければならない。   ▲このページのトップへ 切除不能進行・再発大腸がんの初回化学療法の意義   　ガイドライン第1項において切除不能進行・再発大腸がんに化学療法を施行することは、エビデンスレベル｢ I ｣であり勧告グレードは「A」とされている。これは90年代初めに施行された2つのbest supportive care（BSC）との比較試験3，4）および、2001年に報告された化学療法とBSCのmeta-analysis5）を根拠としている。 　これを受けて、ガイドライン第2項においては、切除不能進行・再発大腸がんの初回化学療法の〔ガイドライン1〕として 5-FU/LV、 UFT/LV、 5-FU/LV+イリノテカン（CPT-11） が、エビデンスレベル「 I 」で勧告のグレード「A」と推奨されている。ガイドラインでは「5-FU単独と5-FU/LVのランダム化比較試験のメタ・アナリシスでは奏効率は5-FU/LVが有意に優れるが、生存期間の延長は証明されていない」6）としている。しかし、10年を経て再度のメタ・アナリシスが行われ7）、奏効率は5-FU単独11％、5-FU/LV群21％で併用群の奏効率はおよそ倍であった（P ＜ 0.0001）。さらに、生存期間の中央値（median survival time：MST）においても5-FU 単独群10.5ヶ月に対して、5-FU/LV群は11.7ヶ月と推計学的に有意な延長（P=0.004）が示された。（図1）。 図1 進行・再発大腸がんにおける5-FU単独投与群と5-FU/LV投与群のメタ・アナリシス     ▲このページのトップへ 5-FU/LV療法における急速投与法と持続投与法   　本邦では大腸がんに対してLV の光学異性体の活性体であるl体のみを成分としたアイソボリン®（l-LV）と5-FUとの併用療法の治験がなされた。この時検討されたRoswell Park（RPMI）レジメン（図2）は、5-FU 600mg/m2 + LV 500mg/m2 （l-LV 250mg/m2）毎週投与、6回投与後2週休薬であり、LVを2時間持続点滴で投与し、その1時間目に5-FU 600mg/m2を急速静注（bolus）する方法である8）。l体を使用する場合、dl体のLV の半量投与となる。本邦での第II相試験におけるこの投与方法の大腸がんに対する奏効率は30 〜 32.8 ％であり9，10）、この結果、本邦ではRPMIレジメンの5-FU/l-LV が大腸がんに対して認可された。本レジメンはPhase III 試験において5-FU単独よりも奏効率が高いことが証明されている11）。 図2 RPMIレジメン     　一方、欧州ではinfusional 5-FUが中心に開発されてきた。infusional 5-FU の1つであるde Gramontレジメンは1日量としてl-LV 100mg/m2を2時間点滴静注し、直後に5-FU 400mg/m2を急速静注、さらに、5-FU 600mg/m2を22時間かけて持続静注する方法で、これを2日間連続投与し、この2日間投与を2週間ごとに繰り返す12）（図3）。 図3 de Gramontレジメン     　本法の奏効率は32.6 ％である。米国で開発されたMayoレジメンはRPMIレジメンとは異なる別のbolus投与方法であり、5-FU 425mg/m2 +LV 20mg/m2を5日間連日投与し4週間ごとに繰り返す方法である。de Gramont療法とMayo療法との無作為比較試験（GERCOR）13）では、MSTはそれぞれ15.5ヶ月、14.2ヶ月（p=0.067）と差が無かったが、奏効率（p=0.0004）、無増悪生存期間（p=0.0012）、grade 3、4の毒性の頻度（p=0.0004）において、Mayo療法よりもde Gramont療法が優れているとの成績であった。 　また、ドイツで開発されたAIOレジメンは、l-LV 250mg/m2を2時間点滴静注後、5-FU 2,600mg/m2を24時間持続静注し、このクールを毎週6回投与して2週休薬する（図4）。 図4 AIOレジメン     　AIOレジメンとMayoレジメンとの無作為比較試験（EORTC40952）14）では、奏効率と生存期間については両群間に有意差は認められなかったが、無増悪生存期間（5.6ヶ月対4.0ヶ月、p=0.03）についてはAIO療法が優れているとの結果であった。さらに、持続静注をシンプルにしたsLVFU2レジメンも用いられている15）。l-LV 200mg/m2を2時間点滴静注直後に5-FU 400mg/m2を急速静注し、続いて5-FU 2,400〜3,600mg/m2を48時間持続静注する方法であり、これを2週間ごとに繰り返す（図5）。なお、奏効率は37％である。 図5 sLVFU2レジメン     ▲このページのトップへ イリノテカンとオキサリプラチン   　ガイドラインにおいては、5-FU/LV+CPT-11の大腸がんに対する効果はエビデンスレベル「 I 」とされている2）。実際、欧州ではinfusional 5-FUレジメンにオキサリプラチン（L-OHP）を組み合わせたFOLFOX4レジメン（図6）が切除不能・再発大腸がんに対する標準的レジメンとされている16，17）。 図6 FOLFOX4レジメン     　Goldbergらは、当時米国で主流であったSaltzレジメン（IFL）18）と FOLFOX4およびCPT-11+L-OHPの三群比較試験を行った結果19）（図7）、FOLFOX4 レジメンの奏効率が明らかに高く（図8）、副作用も少なかった。 図7 IFL、FOLFOX、CPT-11+L-OHP三群比較試験（N9741）の概要   図8 IFL、FOLFOX、CPT-11+L-OHP三群比較試験結果における奏効率     　さらに、FOLFOX4とinfusional 5-FU/LV+ CPT-11（FOLFIRI）sequential投与のRCTが行われ、どちらの順序でも生存期間が20ヶ月を越える成績が得られている20）。これらの成績に基づき、米国における進行・再発大腸がんに対する標準的一次治療はFOLFOX4、FOLFIRIあるいはIFLに抗VEGF 抗体であるbevacizumabを加えるレジメンがカテゴリー2Aとされている21）。   ▲このページのトップへ おわりに   　本邦では5-FU/LVの承認投与方法がbolus 5-FUであったため、5-FU/LV+CPT-11レジメンはSaltzレジメン（IFL）18）を応用せざるを得なかった。このため世界標準の1つであるFOLFIRI療法が施行できず、L-OHP が承認された後にもFOLFOX療法が行えないことが予想されていた。これに対応して厚生労働省では「抗がん剤併用療法に関する検討会」において、欧米で標準的治療法とされているレジメンの早期承認を目指してきた。大腸がんに対する併用化学療法についてはde Gramont、AIO、sLVFU2 が検討され22）、2005年2月には、これらのinfusional 5-FUの用法・用量が本邦において追加承認されるに至った。   ▲このページのトップへ 参考文献   1） 日本癌治療学会がん診療ガイドライン委員会：抗がん剤適正使用のガイドライン総論 Int J Clin Oncol 9（Suppl II）：1-8, 2004 2） 日本癌治療学会がん診療ガイドライン委員会：抗がん剤適正使用のガイドライン大腸がん Int J Clin Oncol 9（Suppl II）：9-13, 2004 3） Nordic Gastrointestinal Tumor Adjuvant Therapy Group：Expectancy or primary chemotherapy in patients with advanced asymptomatic colorectal cancer：a randomized trial. J Clin Oncol 10：904-911, 1992 4） Scheithauer W, Rosen H, Kornek GV, et al：Randomised comparison of combination chemotherapy plus supportive care with supportive care alone in patients with metastatic colorectal cancer. Br Med J 306：-755, 1993 5） Simmonds PC：Palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer：systematic review and meta-analysis Colorectal Cancer Collaborative Group. Br Med J 321：531-535, 2001 6） Advanced Colorectal Cancer Meta-analysis Project：Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer：evidence in terms of response rate. J Clin Oncol 10：896-903, 1993 7） The Meta-Analysis Group in Cancer：Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer：An updated meta-analysis. J Clin Oncol 22（18）：3766- 3775, 2004 8） Petrelli N, Herrera L, Rustum Y, et al：A prospective randomized trial of 5-fluorouracil versus 5-fluorouracil and high-dose leucovorin versus 5-fluorouracil and methotrexate in previously untreated patients with advanced colorectal carcinoma. J Clin Oncol 5：1559-1565, 1987 9） 吉野正曠，太田和雄，栗原稔，他：多施設共同研究による大量l-leucovorin・5-FU 併用療法の進行結腸・直腸癌に対する後期第II相試験（東日本グループ）．癌と化学療法 22：785-792, 1995 10） 小西孝志，藪下和久，田口鐡男，他：多施設共同研究によるl-Leucovorin・5-FU併用療法の進行結 腸・直腸癌に対する後期第II相試験（西日本グループ）．癌と化学療法22：925-932, 1995 11） Petrelli N, Douglass HO Jr, Herrera L, et al：The modulation of fluorouracil with leucovorin in metastatic colorectal carcinoma：a prospective randomized phase III trial. Gastrointestinal Tumor Study Group. J Clin Oncol 7：1419-1426, 1989 12） de Gramont A, Krulik M, Cady J, et al：High-dose folinic acid and 5-fluorouracil bolus and continuous infusion in advanced colorectal cancer. 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J Clin Oncol 17：3560-3568, 1999 17） de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al：Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 18：2938-2947, 2000 18） Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al：Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group. N Engl J Med 343：905-914, 2000 19） Goldberg, RM, Sargent DJ, Morton RF, et al：A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 22：23-30, 2004 20） Tournigand C, Andre T, Achille E, et al：FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer：a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 22：229-237, 2004 21） National Comprehensive Cancer Network：Clinical Practice Guidelines in Oncology - v. 1. 2005（http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/colon.pdf） 22） 抗がん剤報告書：フルオロウラシル及びアイソボリン®（大腸がん） （http://www.mhlw.go.jp/shingi/2004/05/s0521-5o.html）   2005年2月発行

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