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　遠隔転移を有する大腸癌（以下、転移大腸癌）患者において、KRAS変異は抗EGFR抵抗性の予測バイオマーカーとして確立している。とくにexon 2にKRAS変異があると奏効せず、L-OHPを含む化学療法と併用しても予後は不良になる可能性がある。また、KRASまたはNRAS変異を示す遠隔転移を有する大腸癌も抗EGFR療法が奏効しなかったことが第III相臨床試験から指摘されている。一方、BRAF変異の遠隔転移を有する大腸癌患者についてはcetuximabまたはpanitumumab単独療法が奏効しなかったという報告があるが、BRAF変異の頻度は低く、予測マーカーとしての評価は困難であると言えよう。
　本試験は、未治療の遠隔転移を有する大腸癌患者を対象に、panitumumab +FOLFOX4療法におけるKRAS/NRAS変異およびBRAF変異の生命予後に対する影響を前向き-後向きに検討した第III相ランダム化比較試験である（PRIME試験）。
　KRAS exon 2に変異のない腫瘍標本を収集し、遺伝子変異はKRAS exon3（codon 61）、exon 4（codon 117と146）、NRAS exon 2（codon12と13）、exon 3（codon 61）、exon 4（codon 117、146）、BRAF exon15（codon 600）で特定した。
　主要評価項目はPFS、副次評価項目はOSと安全性で、主な解析目的はKARS/NRASに変異のない群と、KARS/NRASおよびBRAFに変異のない群におけるpanitumumab+FOLFOX療法（P群）とFOLFOX単独療法（F群）との比較である。またRAS野生型群 vs RAS変異型群、RAS野生型群 vs KRAS exon 2野生型＋他のRAS変異型群についても比較検討した。
　1,183例をP群593例、F群590例にランダムに割り付けた。RAS変異状況が確認できたのは1,060例であった。P群、F群それぞれのKRAS exon2野生型は325例、331例、KRAS exon 2変異型は221例、219.例、RAS野生型は259例、253例、KRAS exon 2野生型＋他のRAS変異型51例、57例、RAS変異型272例、276例、BRAF野生型は286例、280例、BRAF変異型は24例、29例であった。
　初回解析（データカットオフ2009年8月）では、KRAS exon 2野生型群におけるPFS中央値は、P群9.6ヵ月に対しF群に8.0ヵ月（以下PFS、OSとも中央値）とP群が有意に優れていた（HR 0.80、95% CI 0.66-0.97、p＝0.02）。一方、OSは4.2ヵ月改善されていたものの有意差は認められなかったが（23.9 vs 19.7ヵ月、HR 0.83、95%CI 0.67-1.02、p＝0.07）、更新解析（データカットオフ2013年1月）では患者の82%が死亡しており、OSは23.8 vs 19.4ヵ月でP群が有意に延長していた（HR 0.83、95% 0.70-0.98、p＝0.03）。
　主要解析であるRAS野生型群でもPFSは10.1 vs 7.9ヵ月でP群が有意に優れ（HR 0.72、95%CI 0.58-0.90、p＝0.004）、OSは初回（26.0 vs 20.2ヵ月、HR 0.78、95%CI 0.62-0.99、p＝0.04）、更新時（25.8 vs 20.2ヵ月、HR 0.77、95%CI 0.64-0.94、p＝0.009）ともP群で有意な改善がみられた。
　反対に、KRAS exon 2野生型＋他のRAS変異型群ではPFS（7.3 vs 8.0ヵ月、p＝0.33）、初回OS（17.1 vs 18.3ヵ月、p＝0.31）更新時OS（17.1 vs 17.8ヵ月、p＝0.12）とも有意差はないものの、P群はF群に比べ劣っていた。
　同様に、KRAS exon 2変異型群でもPFSは7.3 vs 8.8ヵ月（p＝0.02）でP群はF群に比較して有意に劣り、初回OSは15.5 vs 19.3ヵ月（p＝0.07）、更新時OSは15.5 vs 19.2ヵ月（p＝0.16）で有意差はなかったがF群で延長が認められた。
　RAS変異型群ではPFSも（7.3 vs 8.7ヵ月、p＝0.008）、初回OSも（15.6 vs 19.2ヵ月、p＝0.03）、更新時OSも（15.5 vs 18.7ヵ月、p＝0.04）、P群が有意に短かった。
　RAS野生型群とKRAS exon 2野生型＋その他のRAS変異型群の交互作用検定を行ったところ、初回解析ではPFSは有意（p＝0.04）でOSは有意ではなかった（p＝0.07）が、更新解析では有意であった（p＝0.01）。RAS野生型群とRAS変異型群との交互作用検定はPFS（p＜0.001）、初回OS（p＝0.004）、更新時OS（p＝0.001）のすべてが有意であった。したがってKRAS exon2変異に加え、RAS変異もまた負の生命予後因子であることが示唆された。
　次にBRAF変異について解析した。NRAS/BRAF野生型群ではF群に比べP群でPFS 1.6ヵ月（HR 0.68、95%CI 0.54-0.87、p＝0.002）、OS 7.4ヵ月（HR 0.74、95%CI 0.57-0.96、p＝0.02）の改善がみられた。NRAS野生型＋BRAF変異型群では、PFS（HR 0.58、95%CI 0.29-1.15、p＝0.12）、OS（HR 0.90、95%CI 0.46-1.76、p＝0.76）ともにP群が優れていたものの有意差はみられなかった。BRAF変異はKRAS exon 2野生型群およびNRAS exon 3変異型群でOS不良と関連していた。
　 安全性に関して新たな有害事象はみられず、P群のNRAS野生型群における有害事象の頻度、タイプ、重篤度は以前KRAS exon 2野生型について報告されていたもの（J Clin Oncol, 2010 ; 28 : 4697-4705）とほぼ同様であった。
　以上の前向き-後向き解析から、KRAS exon 2変異とNRAS変異転移を有する大腸癌患者は抗EGFR療法に不応であることが示された。panitumumabとL-OHPを含むレジメンをNRAS変異型遠隔転移を有する大腸癌患者に用いる意味はないが、これらの患者を対象から除外すればbenefit-riskは改善されるであろう。本解析結果はpooled trialあるいはメタアナリシスにて検証されることが望ましい。

　今回、実臨床で現在行われているKRAS遺伝子のexon2に加えKRASの他の遺伝子変異とNRAS遺伝子の検査を追加し検討したPRIME試験により、PanitumumabのOSに関する意義がより明確になってきた。Panitumumabの使い分け対象としては、PanitumumabとL-OHPを含むレジメンをRAS変異型転移大腸癌患者に用いる意味はなく、全RAS野生型であれば抗EGFR抗体薬が1st-lineとして有用な選択枝となることが明らかとなった。これよりPanitumumabの適切な治療対象を確定するために、今後検査体制を全RAS解析に向けて再整備をする必要性が示唆された。

監訳・コメント：大阪労災病院 外科　廣田 昌紀（消化器外科・医長）