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　転移性結腸・直腸癌に対する現在の標準的なfirst-line治療は、fluoropyrimidineをベースとした化学療法と抗VEGFモノクローナル抗体bevacizumabとの併用である。CPT-11抵抗性患者に対しては、抗EGFRモノクローナル抗体cetuximabの単独投与またはCPT-11との併用が有効であることが示されている。今回の無作為化オープンラベル第III相試験では、転移性結腸・直腸癌に対するfirst-line治療として、capecitabine＋L-OHP＋bevacizumabにcetuximabを追加した場合の効果をプロスペクティブに評価した。
　対象は治癒切除不能な転移巣を有する18歳以上の結腸・直腸癌で、WHO PS 0〜1、測定可能病変、転移巣に対する全身化学療法歴なし、無作為化から6ヵ月以内の補助化学療法歴なし、骨髄・肝・腎機能良好などを適格条件とした。2005年6月〜2006年12月にオランダ内の79のセンターで755例の患者を無作為化し、378例をcapecitabine＋L-OHP＋bevacizumab群（CB群）、377例をcapecitabine＋L-OHP＋bevacizumab＋cetuximab群（CBC群）に割り付けた。CB群はcapecitabine 1,000mg/m²を1日2回、day 1〜14に経口投与＋L-OHP 130mg/m²をday 1に静注＋bevacizumab 7.5mg/kgをday 1に静注した。CBC群はこれらに加えてcetuximabをday 1に400mg/m²、それ以降は250mg/m²を毎週静注した。両群とも1コース3週として、L-OHPは最大6コース投与、capecitabineは7コース目から1,250mg/m²に増量した。
　主要評価項目はPFS、副次評価項目はOS、安全性、奏効率、QOLのほか、転帰の予測因子としての腫瘍組織中のKRAS変異状況およびEGFR発現状況とした。
　追跡期間中央値は23ヵ月、PFS中央値はCB群10.7ヵ月、CBC群9.4ヵ月でCB群が有意に優れていたが（p＝0.01）、OS（20.3 vs 19.4ヵ月）および奏効率（50.0％ vs 52.7％）には有意差がみられなかった。死亡は193例 vs 214例であった。
　KRAS変異状況と転帰との関連については、CBC群の変異型例と野生型例を比較すると、PFS（8.1 vs 10.5ヵ月、p＝0.04）および奏効率（45.9％ vs 61.4％、p＝0.03）は変異型例が有意に不良であった。変異型例をCBC群とCB群で比較すると、PFS（8.1 vs 12.5ヵ月、p＝0.003）およびOS（17.2 vs 24.9ヵ月、p＝0.03）はCBC群が有意に不良であった。 EGFRは496腫瘍で評価され、315腫瘍(63,5%)で陽性であった。EGFR陽性腫瘍のPFSはCBC群で有意に不良であった（9.8 vs12.2ヵ月、p=0.003）。
　グレード3/4の有害事象はCB群73.2％、CBC群81.7％に発現したが（p＝0.006）、cetuximabによるグレード3の皮膚障害を除外すると有意差はみられなかった（73.2％ vs 74.3％、p＝0.74）。Overall QOLおよび全般的健康は、ベースライン時は両群で同等であったが、治療期間中の改善は両項目ともCB群がCBC群と比較して有意に顕著であった（それぞれp＝0.007、p＝0.03）。
　以上のように、転移性結腸・直腸癌に対する標準的なfirst-line治療であるcapecitabine＋L-OHP＋bevacizumabにcetuximabを追加したところ、PFSが短縮し、QOLが低下した。Cetuximab追加例では、KRAS遺伝子の変異状況が転帰の予測因子であると考えられた。現在、多くの分子標的治療薬が利用可能であり、併用療法が妥当な戦略であると考えられているが、今回の結果は、転移性結腸・直腸癌に対しては、抗VEGF抗体および抗EGFR抗体の両者を化学療法と併用することには否定的なものであった。

　本試験は転移性結腸・直腸癌に対する現在の標準的なfirst-line治療の一つであるcapecitabine＋L-OHP＋bevacizumab(CB群）にcetuximabを付加した場合(CBC群)の上乗せ効果を期待した検討であるが、主評価因子のPFSはCBC群で有意に不良であった。これはPFS不良と副作用のために途中で中止されたCPT-11もしくはL-OHP併用化学療法＋bevacizumabに抗VEGFモノクローナル抗体panitumumabを付加したPACCE trialのL-OHP併用群の結果と類似するものである。PFS不良の原因が、L-OHP併用に起因するものか、bevacizumabとcetuximabのnegative interactionによるものか、他の理由によるかはこれからの検討を待たねばならないであろう。しかし、KRAS変異別でも野生型例でCB群とCBC群に差がなく、変異型例でもCBC群でPFSおよびOSが有意に不良であった。これらの結果から、cetuximab関連の副作用が結果に影響した可能性が示唆されようとも、cetuximab付加の上乗せ効果には期待できない結果と言えよう。

監訳・コメント：藤田保健衛生大学医学部 前田 耕太郎（消化器外科・教授）