坂本　先生方に、今年の米国臨床腫瘍学会年次集会で吸収された新しい知識・情報をご紹介いただきたいと思います。それでは、まず大腸癌領域で今年の目玉になった#LBA2から、レポーターの高石先生にお願いします。

高石　昨年の米国臨床腫瘍学会年次集会で発表されたCRYSTAL試験により、転移性大腸癌の一次治療としてFOLFIRIに cetuximabを加えることにより、progression free survival（PFS）、奏効率および治癒的外科切除率が有意に向上することが明らかになっています（#4000, 2007）。
　今年の＃LBA2では、このCRYSTAL試験をレトロスペクティブに解析することにより、腫瘍のK-RAS mutationとFOLFIRI＋cetuximabの治療効果との関連性について検討しました。その結果、K-RAS wild typeの患者では、FOLFIRIへのcetuximabの上乗せ効果を認めたのに対し、K-RAS mutationの患者ではcetuximabの上乗せ効果は認められませんでした。

寺島　今回の結果から、K-RAS mutantに対する抗EGFR抗体の使用には慎重であるべきだという印象を持ちました。

坂本　その他の試験でもK-RAS関連の発表があったようですが。

瀧内　OPUS試験の結果をレトロスペクティブに解析した#4000では、FOLFOXとcetuximabの併用においても、K-RAS wild typeの患者には有効だがK-RAS mutationの患者には効果がないことが明確に示されました。したがって、FOLFIRIであろうがFOLFOXであろうが、cetuximabを併用する際にはK-RASが重要なマーカーになると思われます。

高石　今後は、K-RAS mutationの症例に対してどういう治療戦略をとるかも課題になっていくと思います。

瀧内　K-RAS mutationはcetuximabの無効予測マーカーです。進行再発大腸癌に対する一次治療の選択肢はFOLFOX、FOLFIRIとbevacizumabの併用が基本ですから、K-RAS mutation症例に対する治療もそれでよいのではないでしょうか。

大津　今回の結果を受けて、K-RAS mutationにはcetuximabは使用しないという方向になるのではないかと思います。既にpanitumumabについても、K-RAS mutationには効果がないことが明確に示されています。

瀧内　実際、欧州の一次治療の承認はK-RAS wild typeに限定するようになりましたからね。

坂本　cetuximabは日本でも9月ごろから導入されると予想されますが、その際の治療方針や症例の選択などについてはどうなるのでしょうか。

大村　bevacizumabとは異なり、cetuximabは二次治療、三次治療からエビデンスを重ねた薬剤ですが、OPUS試験、CRYSTAL試験などの一次治療のエビデンスも出ているので、現在は両剤とも一次治療の分子標的治療薬と考えてよいと思います。また、FOLFOX、FOLFIRIとの相性も甲乙つけがたいので、副作用プロファイルの違いを説明して、患者さん本人に選択していただくという考え方もあるでしょう。例えば、血栓症や心筋梗塞の既往があり、抗血小板薬などを服用中の症例にbevacizumabは使いにくいです。一方、cetuximabは皮疹が強く跡も残るので、美容に気を遣う女性のQOLを著しく低下させてしまうでしょう。

坂本　cetuximabとbevacizumabを同時併用するという選択肢はありますか。

大津　今回のCAIRO2試験（#LBA4011）では、XELOX＋bevacizumabにcetuximabを加えた群のほうが有意にPFSが短縮されたという予想外の結果でした。

大村　特にK-RAS mutationの症例では、両者の併用によるPFSの短縮が顕著でしたね。

大津　overall survival（OS）も併用群のほうが低値で推移したので、同時併用はすべきではありません。

坂本　では、cetuximabとの相性がよいのはFOLFOXとFOLFIRIのどちらでしょう。

瀧内　それを検証したのが#4032です。cetuximabを一次治療で使用する場合、FOLFIRIとFOLFOXのいずれと併用しても奏効率、OS、PFSに有意差はありませんでした。しかし、日本ではおそらく一次治療にはFOLFOXまたはFOLFIRIにbevacizumabを併用し、cetuximabはそのfailure症例に対して、二次治療、三次治療で使用することになるのではないかと思われます。

高石　NCCNのガイドライン（図）でも、bevacizumabが一次治療で、cetuximabは二次治療以降になっていますね。

瀧内　ただし、cetuximabはEGFR陽性であることが条件になると思います。

大津　現在、EGFR陰性例に対する試験が進行中ですので、その結果次第では、EGFR陽性の制限が外れる可能性もあります。

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