8月

監修：静岡県立静岡がんセンター 消化器内科 医長　山�ｱ 健太郎

　近年、さまざまな臨床試験やトランスレーショナルリサーチによって、大腸癌の原発巣部位が右側、左側で生物学的、分子学的、免疫学的に異なることが明らかになり、進行再発大腸癌の原発巣部位と化学療法の効果の差について関心が集まっている^1-5)。左側大腸癌は予後良好であり、RAS/BRAF野生型には抗EGFR抗体薬の効果が期待され、治療の早期に使用することが勧められている^6,7)。一方、右側大腸癌は予後不良であり、同じRAS/BRAF野生型であっても抗EGFR抗体薬の効果が期待できず、現行の抗癌剤2剤＋分子標的薬併用療法での治療効果は限られているため、より強力な治療レジメンが必要とされている^8,9)。

　第III相のTRIBE試験では進行再発大腸癌に対する初回化学療法としてFOLFIRI＋Bevに対してOxaliplatinを追加したFOLFOXIRI＋BevがPFS、OSの有意な延長効果を示した^10,11)。今回、本研究でのサブグループ解析として、初回強化治療の効果が左右の原発巣部位によって差があるか、さらにRASやBRAF遺伝子変異によって影響があるかを検証した。

　TRIBE試験のプロトコールに従って治療され¹¹⁾、原発巣部位とRASおよびBRAF遺伝子変異の情報が得られた症例が本解析の対象となった。主要評価項目はPFSであった。左右の定義は、右側は盲腸、上行結腸、横行結腸に、左側は脾弯曲から肛門側の結腸・直腸に腫瘍が存在することとされた。PFSは試験の無作為化からRECIST v1.1での病勢増悪または死亡のどちらかが起こるまでの期間、OSは無作為化からあらゆる原因による死亡までの期間、ORRはRECIST v1.1でのPR/CR割合と定義された。統計学的手法として、カプランマイヤー法、Cox回帰とロジスティック回帰モデルが用いられた。

　原発巣部位や遺伝子変異情報が得られたのは508人中358人（70%）であり、それぞれ右側が173人（48%）、左側が185人（52%）であった。患者背景では右側にFOLFOXIRI＋Bev治療群が多く、また右側にRASおよびBRAF変異の割合が多かったが、それ以外の背景因子に左右で差はなかった。

　試験全体の治療効果と左右差については、右側で有意にOSが短く［右側vs.左側：23.7ヵ月 vs. 31.0ヵ月、HR＝1.42（95% CI: 1.09-1.84）、p＝0.010］、PFSも短い傾向であり［右側vs.左側：10.2ヵ月 vs. 11.5ヵ月、HR＝1.24（95% CI: 0.98-1.56）、p＝0.083］、奏効率は有意差を認めなかった（右側vs.左側：60.3% vs. 60.3%、p＝0.937）。

　また、治療レジメンと左右の解析では、右側においてFOLFOXIRI＋Bev治療群がFOLFIRI＋Bev群よりもPFS、OSが有意に延長していた（右側vs.左側：PFS；HR＝0.59 vs. 0.89、交互作用p＝0.099、OS；HR＝0.56 vs. 0.99、交互作用p＝0.030）。治療効果予測因子としての原発巣部位をRASやBRAF変異別に解析してみても、PFS、OS、ORRすべてにおいて有意な交互作用はみられなかった（PFS：交互作用p=0.292、OS：交互作用p=0.165、ORR：交互作用p=0.584）。すなわち、右側原発巣腫瘍においては遺伝子変異にかかわらず、FOLFIRI＋Bev治療群に比べてFOLFOXIRI＋Bev治療群のPFS、OSが延長し、有効であることが示唆された。

　右側のBRAF変異型症例ではFOLFOXIRI＋Bev治療の有意な予後延長効果を認めた［3剤 vs. 2剤：PFS；9.0ヵ月 vs. 4.2ヵ月、HR＝0.33（95% CI: 0.12-0.92）、OS；20.4ヵ月 vs. 9.4ヵ月、HR＝0.22（95% CI: 0.07-0.67）］。一方、左側のBRAF変異型症例では3剤による予後延長は認めず逆に短い傾向であった［3剤 vs. 2剤：PFS；6.5ヵ月 vs. 10.9ヵ月、HR＝1.74（95% CI: 0.48-6.30）、OS；12.0ヵ月 vs. 25.2ヵ月、HR＝2.02（95% CI: 0.50-8.15）］。

　今回の研究では、FOLFOXIRI＋Bev治療はRAS/BRAF遺伝子変異にかかわらず右側原発巣症例において有効であることが示され、臨床試験の適格条件と同様の年齢やPSの右側症例に対しては、FOLFOXIRI＋Bevが最適な治療選択肢として考慮される¹²⁾。一方、左側のRAS/BRAF野生型に対しては、抗癌剤2剤＋抗EGFR抗体薬の併用が勧められる。この探索的な研究結果をさらに検証するため、3剤と2剤の化学療法を比較した臨床試験の個々の患者データを用いた解析が現在進行中である。

　TRIBE試験の原発巣部位によるサブグループ解析により、予後不良な右側大腸癌においては、より強力なFOLFOXIRI＋Bevによる1次治療の有効性が期待できることが示された。

日本語要約原稿作成：聖マリアンナ医科大学 臨床腫瘍学講座　土井 綾子

　TRIBE試験はFOLFOXIRI＋Bevレジメンを切除不能・進行性大腸癌に対する1次化学療法の標準治療のひとつと位置付けた試験である。4剤併用レジメンであるため、すべての症例に適格というわけではなく、どのような症例に使用すべきなのか、RAS野生型大腸癌に対して行うべきなのか、臨床現場ではこのようなレジメン選択に関する疑問がある。今回発表されたサブ解析は、この疑問に対する大きなヒントとなるであろう。

　右側原発大腸癌ではRAS/BRAF変異にかかわらず、FOLFIRI＋BevよりもFOLFOXIRI＋Bevのほうが有意に生存期間を延長することが示された。一方、左側原発大腸癌ではFOLFOXIRI＋Bevレジメンの生存期間延長効果が乏しい可能性が示され、これらは個人的に新しい重要な知見であった。さらに、BRAF変異型に限った解析では、右側原発症例ではFOLFOXIRIレジメンの有用性を認めるものの、左側原発症例ではその有用性が明らかではなかった。第III相試験のpost-hoc解析であり、結果の解釈には十分な注意が必要であるが、1次化学療法のレジメン選択において参考となるデータに違いないであろう。

　FOLFOXIRI＋Bevを検証した別の試験においても原発巣部位別のサブ解析が行われ報告されている。FOLFOXIRI＋Bev vs. FOLFOX＋Bevを比較したSTEAM試験のサブ解析では、奏効率は82.4% vs. 57.9%（左）、61.0% vs. 70.3%（右）、PFSはHR＝0.61（左）、HR＝0.71（右）¹³⁾、CHARTA試験のサブ解析では、PFSはHR＝0.76（左、p＝0.086）、HR＝0.9（右、p＝0.71）、OSはHR＝0.75（左、p＝0.11）、HR＝1.0（右、p＝0.99）であり¹⁴⁾、この2つの試験では左側原発症例に対するFOLFOXIRI＋Bevの有用性が示されている。

　それでは、この2つの試験とTRIBE試験のサブ解析との違いはなにか？ TRIBE試験の対照群はFOLFIRI＋Bevである一方、他の2試験ではFOLFOX＋Bevが対照群であり、これらの試験には比較したレジメンに殺細胞性抗癌薬の違いがあった。つまり、TRIBE試験では右側原発症例に対してOxaliplatinの上乗せ効果があること、STEAM試験・CHARTA試験では左側原発症例に対してIrinotecanの上乗せ効果があることが示されている、と解釈できるのではないだろうか。

　原発巣部位別解析は抗EGFR抗体薬を中心にエビデンスが構築され議論されてきたが、大腸癌化学療法のkey drugである殺細胞性抗癌薬についても「原発巣部位」を考慮すべきことを教えてくれているのかもしれない。

•  1) Bufill JA: Ann Intern Med. 113(10): 779-788, 1990 [PubMed]
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• 14) Schmoll HJ, et al.: Ann Oncol 29(suppl 5; abstract O-023), 2018

監訳・コメント：聖マリアンナ医科大学 臨床腫瘍学講座　砂川 優