8月

愛知県がんセンター 薬物療法部 医長　谷口 浩也

背景
　切除不能肝転移を有する大腸癌は、全身化学療法によって腫瘍サイズが縮小した後に根治を目的とした局所治療（手術、アブレーション術または両者）の対象となる可能性がある。肝転移は多数、脈管侵襲などを有する場合に切除不能と判断されることがあるが、切除不能についての確立した基準はない。切除不能に関する基準の欠如あるいは多様性、肝切除例における長期フォローアップデータの不足、臨床試験における患者集団や試験デザイン、RAS/BRAF^V600Eステータスが臨床試験ごとに不均一であることが、肝転移例におけるサブグループ解析の解釈を困難にしている¹⁾。抗EGFR抗体は左側のRAS/BRAF^V600E野生型のみに有効であることは、分子標的治療を選択する上で考慮すべきである^2,3)。初診時に切除不能と診断された肝転移を有する大腸癌を対象とした少数例の前向き研究では、化学療法後に11～57%の症例で切除可能となったと報告されているが¹⁾、最適な治療レジメンに関する見解を提供するものではなく、前述の課題は解決されていない。本研究では、初診時に切除不能と診断された肝転移を有する大腸癌における最適な導入化学療法を探索することを目的に実施された。

方法
　CAIRO5試験はオランダおよびベルギー国内の47施設で実施された非盲検多施設共同無作為化第III相試験である。主な適格基準は、18歳以上、RAS/BRAF^V600Eステータスが判明していること、未治療で肝限局転移例（肝臓外科医と放射線科医で構成されるエキスパートパネルで行われる中央判定）、肝転移がRECIST ver1.1における測定可能病変であること、PS 0-1、原発巣が未切除の場合は切除可能であること、諸臓器機能が保たれていること、であった。主な除外基準は、肝外転移、重篤な併存疾患、12ヵ月以内の冠血管イベント、コントロール不良の高血圧、遠隔転移例に対する過去の治療歴、6ヵ月以内の補助化学療法の実施、試験治療薬に対する不耐、重複癌、などであった。

　右側あるいはRAS/BRAF^V600E変異型はFOLFOX/FOLFIRI＋Bevacizumab（BEV）（A群）とFOLFOXIRI＋BEV（B群）に1：1で割り付けされた。左側かつRAS/BRAF^V600E野生型はFOLFOX/FOLFIRI＋BEV（C群）とFOLFOX/FOLFIRI＋Panitumumab（PANI）（D群）に1：1で割り付けされた。FOLFOXまたはFOLFIRIの選択は担当医と患者の希望に沿って選択された。層別化因子はエキスパートパネルの評価における肝転移切除可能性（potentially［可能性がある］vs. permanently［可能性がない］）、血清LDH（正常値内vs. 高値）、Irinotecan（IRI）vs. Oxaliplatin（OX）、BRAF^V600Eステータス（野生型vs. 変異型、A群とB群のみ）。試験参加者、試験分担医師は盲検されず、エキスパートパネルの医師は治療群に関する情報は盲検された。

　当初割付はRASステータスのみで行われていたが、本試験開始後、右側もしくはBRAF^V600E変異型においては抗EGFR抗体の有効性が乏しいことが報告されたため、2017年2月時点で、右側もしくはRAS/BRAF^V600E変異型はA群とB群に割り付けされ、左側かつRAS/BRAF^V600E野生型はC群もしくはD群に割り付けされるようにプロトコールが改訂された。

　BEVの投与量は5mg/kg、PANIは6mg/kg、FOLFIRI療法はIRI 180mg/m²、Leucovorin（LV）400mg/m²、bolus 5-FU 400mg/m²、infusional 5-FU 2,400mg/m²、FOLFOX療法はOX 85mg/m²、LV 400mg/m²、bolus 5-FU 400mg/m²、infusional 5-FU 2,400mg/m²、FOLFOXIRI療法はIRI 165mg/m²、OX 85mg/m²、infusional 5-FU 3,200mg/m²と定められた。導入化学療法は14日毎に最大12サイクルまで、もしくは病勢進行、あるいは不耐、または患者の拒否まで継続された。局所治療が計画された場合、BEVは手術の5週間前までに中止され、この間BEV抜きで1サイクルの投与が許容された。また、肝転移に対する局所治療後には計画された12サイクルまで、分子標的薬（BEVまたはPANI）を除いたレジメンを投与することが規定された。局所治療が行われなかった症例では、12サイクルの導入化学療法後に5-FU/LV＋分子標的薬が維持療法として推奨された。画像判定はRECIST ver1.1に基づき独立中央判定で行われた。エキスパートパネルでの評価後に病勢進行が認められた場合には、各施設の担当医判断が優先された（エキスパートパネルでの評価は肝転移の切除可能性を評価しており、病勢進行の評価を行うことを目的としていないため）。肝転移の局所治療は基準を満たした肝臓外科の専門施設で実施された。

　エキスパートパネルは、15名の肝臓外科医、3名の放射線科医で構成され、全症例のベースラインでの適格性および2ヵ月毎のフォローアップCTおよびMRI画像がオンラインで共有され評価された。切除可能性は、初回評価（8～9週後）、および適当と判断された場合には2回目（16～18週後）、3回目（24～27週後）に評価され、十分な残肝予備能を維持したR0切除が達成できる確立された局所治療（手術とアブレーション術、2期的肝切除、門脈塞栓術等）が許容されるかどうかを評価された。

　肝転移切除可能性の評価は、まず1名の放射線科医が評価した後に無作為に選出された3名の肝臓外科医が画像評価を行い、（1）切除可能（resectable）、（2）潜在的に切除可能（技術的に切除可能だがより肝実質温存を可能にするために化学療法が好ましい、または技術的に切除不能）（potentially resectable）、（3）永久的に切除不能（治療期間中にR0切除もしくはアブレーション術の施行が難しいと予想される症例）（permanently unresectable）、に分類した。3名の評価が一致しない場合は2名の肝臓外科医を追加し多数決で決定された。多数決で評価が決まらない場合には、エキスパートパネルの責任者が評価を決定した。フォローアップ中の評価が（3）永久的に切除不能となった場合、同症例はそれ以降に再評価が行われなかった。（1）切除可能と判断された場合、エキスパートパネルの肝臓外科医は肝転移に対する適切な局所治療計画を提供することが求められた。また、エキスパートパネルの評価は盲検されていたが、スケジュール外で撮影されたCT検査は各施設の担当医が評価した。

　主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目はR0/1切除割合、PFS2、全生存期間（OS）、奏効割合（ORR）、毒性、術後合併症、病理学的完全奏効（pCR）、エキスパートパネルの評価と治療アウトカムの関連等であった。本試験におけるPFS2は、肝転移または原発巣に対する局所治療を計画するために1次治療を3ヵ月以上中断した後に病勢進行し、その後1次治療と同じ化学療法が再開された場合に計算され、PFS2は割付から1次治療再開後の病勢進行または死亡のいずれか早いうち、と定義された。1次治療の中断後に別の化学療法が行われた場合、PFS2は計算されなかった。

　本試験における主な統計学的設定は以下の通りである。A群とB群、C群とD群のPFSにおける比較において、HR＝0.70の差を両側有意水準0.05、検出力80%で検出するために、A群とB群合わせて257例のイベント、C群とD群合わせて256例のイベントが必要とされた。PFS中央値はA群で8.7ヵ月、C群で11.6ヵ月と推定された。PFSのイベントが50%程度生じた段階で中間解析を実施することが事前規定された。また、α-spending function法を用いてαエラーは5%に制御され、中間解析ではp値が0.006以下であれば統計学的に有意と定められた。有効性および安全性の解析対象集団はmodified ITT（試験治療開始前の同意撤回、主要な適格基準の抵触例を除く）と定められた。C群とD群については、事前に規定された解析として左側かつRAS/BRAF^V600E変異型、右側またはBRAF^V600E変異型を除外した解析が実施された。また、潜在的に切除可能vs. 永久的に切除不能、A群とB群におけるRAS vs. BRAF^V600Eステータスにおいて、サブグループ解析および交互作用検定が事前規定された。その他、局所治療を受けた患者群と受けなかった患者群のPFSはpost-hoc解析が行われた。またFOLFOXレジメンvs. FOLFIRIレジメン、R0切除群vs. R1切除群でのPFSに関する解析が事前規定された。A群とB群においてはRAS/BRAF^V600EステータスのPFSにおける予後因子であるかどうかの解析が事前規定された一方、C群とD群においては試験中のプロトコール改訂後に新規のRAS/BRAF^V600E変異型は割り付けされなかったため、上述の解析はなされなかった。

結果
　2014年11月から2022年1月の間に、584例が適格性を評価され530例が割り付けされた（148例［28%］がA群、146例［28%］がB群、118例［22%］がC群、118例［22%］がD群）。試験治療開始前の脱落が9例いたため、modified ITT集団は各々147例（A群）、144例（B群）、114例（C群）、116例（D群）であった。男性は62%、年齢中央値は62歳（IQR: 54-69）、ほとんどの症例が同時性肝転移例（86%：90%：88%：92%）であり、原発巣未切除（67%：72%：66%：70%）、肝転移の評価は潜在的に切除可能（88%：85%：82%：83%）であった。肝転移個数の中央値は12であった。プロトコール改訂前に14例の右側またはBRAF^V600E変異型がCまたはD群に割り付けされていた。2022年3月に、モニタリング委員会の無効中止勧告によってC群とD群の登録は中止された。B群では2例が試験治療（FOLFOXIRI＋BEV療法）と異なるレジメン（FOLFOX＋BEV療法）を投与された。投与サイクル数中央値は各々8（A群）、8（B群）、7（C群）、6（D群）であった。局所治療を受けなかった患者において、維持療法を投与された患者の割合は各々A群で28%（22/79例）、B群で45%（28/62例）、C群で50%（18/36例）、D群で22%（8/36例）であった。

　観察期間中央値はA・B群で51.1ヵ月（95% CI: 47.7-53.1）、C・D群で49.9ヵ月（95% CI: 44.5-52.5）であり、PFSのイベントはそれぞれ140例（A群）、131例（B群）、99例（C群）、106例（D群）発生した。PFS中央値はA群で9.0ヵ月（95% CI: 7.7-10.5）、B群で10.6ヵ月（95% CI: 9.9-12.1）であった（HR＝0.76、95% CI: 0.60-0.98、p＝0.032）。また、C群におけるPFS中央値は10.8ヵ月（95% CI: 9.9-12.6）、D群におけるPFS中央値は10.4ヵ月（95% CI: 9.8-13.0）であった（HR＝1.11、95% CI: 0.84-1.48、p＝0.46）。

　左側かつRAS/BRAF^V600E野生型においては、PFS中央値はC群で11.0ヵ月（95% CI: 10.0-12.8）、D群で10.6ヵ月（95% CI: 9.7-13.0）であった（HR＝1.12、95% CI: 0.83-1.50、p＝0.46）。局所治療を受けた患者群におけるPFSは局所治療を受けなかった患者群よりも有意に長かった（A群：HR＝0.55、95% CI: 0.40-0.78、p＝0.0005；B群：HR＝0.48、95% CI: 0.34-0.68、p＜0.0001；C群：HR＝0.52、95% CI: 0.34-0.80、p＝0.0023；D群：HR＝0.49、95% CI: 0.32-0.74、p＝0.0005）。R0切除群とR1切除群でPFSに有意差は認めなかった（HR＝1.37、95% CI: 0.97-1.92、p＝0.083）。事前規定されたサブグループ解析において、治療開始前の切除可能性とRAS/BRAF^V600Eステータス（AおよびB群）やPFSとの間に交互作用を認めなかった。AまたはB群に割り付けされた症例において、RAS変異型vs. BRAF^V600E変異型vs. RAS/BRAF^V600E野生型かつ右側でPFSに有意差を認めなかった（p＝0.44）。PFS2の解析に該当する患者はいなかった。Post-hoc解析において、depth of response（DpR）はC群で33%（IQR: 21-44）、D群で49%（IQR: 34-61）認めた（p＜0.0001）。

　エキスパートパネルにおける肝転移切除可能性の見解は、治療開始前の画像評価において345例（66%）、フォローアップの画像評価において286例（42%）で一致した。パネルの結果は中央値6日間で参加施設に返却された。フォローアップ期間中に、肝転移切除可能と考えられた症例は、A群で57%（84/147例）、B群で64%（92/144例）、C群で73%（83/114例）、D群で75%（87/116例）であった。導入化学療法の中央値はA群で7サイクル（IQR: 6-9）、B群で6サイクル（IQR: 5-9）であり、A群の46%、B群の57%が局所治療を受けた（p＝0.079）。Complete local treatment割合（すべての肝転移がR0/1切除またはアブレーション術あるいはその両者を受けた割合）はA群で37%、B群で51%であった（p＝0.013）。また、局所治療を受けた割合はC群で68%、D群で69%であり（p＝1.00）、complete local treatment割合はそれぞれ58%、58%であった（p＝1.00）。治療開始前に永久的に切除不能と判定されていた患者の9%（7/79例）でcomplete local treatmentが実施された。また、肝転移を先行して治療された患者のうち、原発巣が引き続き切除されたのはA群で70%（23/33例）、B群で76%（39/51例）、C群で73%（27/37例）、D群で67%（31/46例）であった。エキスパートパネルの推奨に反して肝転移局所治療が行われたのはA群の2%、B群の3%、C群の4%、D群の4%であった。Complete local treatment後にA、C、D群の各々1例、B群の2例で放射線治療が実施された。局所治療後の補助化学療法はA群で38%、B群で48%、C群で36%、D群で41%に実施された。

　Grade 3以上の有害事象はA群で59%、B群で76%（p＝0.0027）、C群で54%、D群で69%（p＝0.021）であった。頻度の高かった有害事象はA群とB群で好中球減少（13% vs. 40%、p＜0.0001）、高血圧（14% vs. 14%、p＝1.00）、下痢（3% vs. 19%、p＜0.0001）であった。C群とD群で頻度の高かった有害事象は、好中球減少（25% vs. 21%、p＝0.44）、皮膚毒性（1% vs. 25%、p＜0.0001）、高血圧（18% vs. 7%、p＝0.016）、下痢（4% vs. 16%、p＝0.0072）であった。A群で31%、B群で55%、C群で44%、D群で53%において有害事象による減量を要した。治療関連有害事象による治療中止はA群で3%、B群で7%、C群で3%、D群で4%に生じた。治療中止理由として多かったものはA群で倦怠感（40%）、B群（30%）、C群（67%）、D群（40%）で末梢神経障害であった。術後合併症はA群で40%、B群で51%に生じ（p＝0.19）、Clavien Dindo分類におけるgrade 3以上の合併症はA群の15%、B群の27%に生じた（p＝0.076）。同様に、術後合併症はC群で42%、D群で43%に生じ（p＝1.00）、Clavien Dindo分類におけるgrade 3以上の合併症はC群の22%、D群の15%に生じた（p＝0.31）。重篤な有害事象はA群の31%、B群の52%、C群の36%、D群の42%に生じた。B群の2例（敗血症1例、多臓器不全1例）、D群の2例（心停止1例、肺塞栓症1例）に治療関連死亡が認められた。B群で維持療法中の1例が肺炎によって死亡し、治療関連死亡の可能性があった。さらに、肝転移局所治療関連死亡は5例に認められ、それぞれ門脈血栓症（B群）、敗血症性ショックおよび肝不全（B群）、多臓器不全（B群とC群各1例）、腹部敗血症（D群）であった。B群で1例に原発巣切除後の突然死が認められた。

まとめ
　本試験では、診断時に切除不能肝転移のみを有する大腸癌患者における導入化学療法の有効性が前向きに比較された。本試験では肝転移の切除可能性が治療開始前・治療中にエキスパートパネルによって統一基準に基づいて評価されており、既報と比較して局所治療の可否に関する判断の均一性が担保されていることは、本試験における局所治療割合を解釈する上で評価される点と考えられる。右側またはRAS/BRAF^V600E変異型においては、FOLFOX/FOLFIRI＋BEV療法に対するFOLFOXIRI＋BEV療法のPFS、ORR、およびcomplete local treatment割合における優越性が示された一方、左側かつRAS/BRAF^V600E野生型に対しては、FOLFOX/FOLFIRI＋BEV療法とFOLFOX/FOLFIRI＋PANI療法に有効性の差は認められなかった。FOLFOX/FOLFIRI＋PANI療法群ではORR、DpRが有意に改善したものの、局所治療割合の改善は得られず、毒性は増加した。

日本語要約原稿作成：川崎市立川崎病院 消化器内科　下嵜 啓太郎

　CAIRO5試験は切除不能肝限局転移を対象とし、conversion surgeryを見据えRAS/BRAFステータスと原発巣の局在に基づいた導入療法の治療戦略を検証した試験である。肝転移の多い大腸癌においては実地臨床のquestionに答える試験で、施設差が大きい切除適応の評価の質をエキスパートパネルによる中央判定で担保している。対象をRAS/BRAF^V600E変異陽性もしくは右側大腸癌とRAS/BRAF^V600E野生型かつ左側大腸癌に大きく分けて、前者はtriplet vs. doublet、後者はPanitumumab vs. Bevacizumabという実質2つの比較試験になっている。前者はプライマリ・エンドポイントであるPFSの有意な改善があったが、後者においてはPFSの有意な改善が見込めず中間解析で登録が中止となった。本試験の結果における最大の疑問は両コホートともに試験レジメン群（B群：FOLFOXIRI＋BEV、D群：FOLFOX/FOLFIRI＋PANI）のORR/DpRにおける改善があるのに対し、前者ではtriplet群の肝転移局所治療割合の改善が見られる一方、後者ではPanitumumab vs. Bevacizumabの差がないことで、これがプライマリ・エンドポイントに影響した可能性がある。右側に比べ左側の肝転移局所治療割合はもともと高いという腫瘍学的特性に加え、左側かつRAS/BRAF野生型は肝転移切除の観点からは分子標的薬によらず、十分縮小が得られているということなのかもしれない。局所治療が化学療法より大きなインパクトのある治療で、外科的にCRが得られることで化学療法によるDpRの意義が希釈されてしまうことも考えられる。また、本邦で行われた切除不適な肝限局転移症例を対象としたFOLFOX＋Cetuximab vs. Bevacizumabの無作為化第II相試験（ATOM試験）でもプライマリ・エンドポイントのPFSのサブグループ解析では切除肝転移数が5個以上ではHR＝1.219でBevacizumab favorの傾向で、本報告同様に差は認められなかったことから、結果の一貫性は見て取れる⁴⁾。もう一つの議論は、特にC群とD群の比較において、PFSがプライマリ・エンドポイントとして適切であるかどうかである。対象がより切除不能に振れれば、これまでの1次治療におけるBevacizumabと抗EGFR抗体との比較試験の結果からPFSに差がないにもかかわらずOSの改善があることが知られている。また、逆により切除可能に倣うと肝切除後の術後補助療法のエビデンスからはDFSの大きな差は必ずしもOSを反映しない。本試験の対象がいずれの方向に振れた場合も、プライマリ・エンドポイントであるPFS（補助療法ではDFS）はOSのサロゲートではない可能性があり、本対象に関しても最終的な解釈に関してはOSの結果とともにあらためて議論すべきである。

• 1) Bolhuis K, et al.: Eur J Cancer. 141: 225-238, 2020 [PubMed]
• 2) Pietrantonio F, et al.: Eur J Cancer. 51(5): 587-594, 2015 [PubMed]
• 3) Holch JW, et al.: Eur J Cancer. 70: 87-98, 2017 [PubMed]
• 4) Oki E, et al.: Br J Cancer. 121(3): 222-229, 2019 [PubMed]

監訳・コメント：がん研有明病院 消化器化学療法科　篠崎 英司