9月

聖マリアンナ医科大学 臨床腫瘍学講座 主任教授　砂川 優

　Claudin-18 isoform 2（CLDN18.2）は、主に胃粘膜細胞に発現するタイトジャンクションの形成にかかわる蛋白質であり、胃癌においても、その発現が保持されることが知られている^1,2)。加えて、癌化の過程で、細胞極性が失われ、CLDN18.2が細胞表面に発現することで、CLDN18.2抗体の結合が容易になるとされている^3,4)。ZolbetuximabはCLDN18.2を標的としたIgG1モノクローナル抗体であり、前臨床試験で、その有効性が報告された³⁾。さらに、無作為化第IIb相試験であるFAST試験では、CLDN18.2高発現の進行胃・食道胃接合部腺癌患者に対する1次化学療法として、化学療法にZolbetuximabを上乗せすることの有用性が示された⁵⁾。そして、第III相試験であるSPOTLIGHT試験において、CLDN18.2高発現の切除不能進行胃・食道胃接合部腺癌の1次治療として、標準化学療法（modified FOLFOX6）に対するZolbetuximab上乗せの意義が検証された⁶⁾。同試験では、主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）において有意な生存期間延長効果を認めただけでなく、副次評価項目である全生存期間（OS）においても優越性を示したことが、既に報告されている。GLOW試験は、併用する化学療法をCapecitabine＋Oxaliplatin併用療法（CAPOX）として、SPOTLIGHT試験と並行して行われた第III相試験である。

　主な適格基準は、ECOG PS 0-1、RECIST ver1.1における評価可能病変を有すること、臓器機能が保たれていること、HER2陰性かつCLDN18.2陽性（免疫染色で腫瘍細胞の75%以上で中等度から高度の陽性と定義）などであり、未治療の局所進行または転移のある胃・食道胃接合部腺癌が対象となった。治療は、1サイクルを21日として、Zolbetuximab（day1に800mg/m²、その後は3週毎に600mg/m²）＋CAPOX、もしくは、プラセボ＋CAPOXに無作為化割り付けされて実施された。Oxaliplatinの用量は130mg/m²で、8サイクルまで投与された。9サイクル以降は、Zolbetuximab、もしくは、プラセボが継続され、Capecitabine継続の有無は医師判断に委ねられた。治療は、病勢進行、毒性発現、他の化学療法の開始、または、その他の中止基準を満たすまで継続された。主要評価項目はPFSであり、副次評価項目はOS、客観的奏効割合、安全性、QOL、Zolbetuximabの薬物動態、Zolbetuximabの免疫学的解析であった。

　2018年11月から2022年2月までに、18ヵ国166施設より、2,333例がスクリーニングの対象となった。CLDN18.2について評価可能であった2,104例の内、808例（38.4%）がCLDN18.2陽性であった。また、その中でHER2陰性と判定された1,701例におけるCLDN18.2陽性割合は42.9%であった。最終的に適格基準を満たした507例が無作為化され、254例がZolbetuximab群、253例がプラセボ群に割り付けられた。登録された全集団の年齢中央値は60.0歳（範囲21～83）で、男性は62.1%、アジア人が62.1%、原発切除歴のある症例が29.6%、胃腺癌が84.4%、食道胃接合部腺癌が15.6%であり、両群に偏りはみられなかった。

　主要評価項目である中央判定に基づくPFSの中央値は、Zolbetuximab群8.21ヵ月、プラセボ群6.80ヵ月と、SPOTLIGHT試験と同様に、Zolbetuximab併用による優越性が示された（ハザード比［HR］＝0.687、95%信頼区間［CI］: 0.544-0.866、p＝0.0007）。サブグループ解析においては、概ね全てのサブグループにおいて、Zolbetuximab群で良好な傾向が認められた。

　副次評価項目のOSにおいても、中央値で、Zolbetuximab群14.39ヵ月、プラセボ群12.16ヵ月であり、Zolbetuximab上乗せによる生存期間延長効果が認められている（HR＝0.771、95％ CI: 0.615-0.965、p＝0.0118）。後治療はZolbetuximab群、プラセボ群において、それぞれ46.5%、55.3%で実施された。主にTaxaneベースの治療が選択されており、その治療内容は、両群で類似していた。

　中央判定による客観的奏効割合は、Zolbetuximab群42.5%、プラセボ群40.3%であり、奏効持続期間は、Zolbetuximab群6.14ヵ月、プラセボ群6.08ヵ月であった。中央判定により測定可能病変を有すると判断された計400例における客観的奏効割合の解析では、Zolbetuximab群53.8%、プラセボ群48.8%であり、それらの奏効持続期間はZolbetuximab群6.28ヵ月、プラセボ群6.18ヵ月であった。

　安全性に関しては、grade 3以上の治療関連有害事象の頻度は、Zolbetuximab群とプラセボ群において、それぞれ72.8%、69.9%であった。既報と同様に、Zolbetuximabに特徴的とされる消化器毒性が、Zolbetuximab群に多く認められ、grade 3以上の嘔吐がZolbetuximab群で12.2%、プラセボ群で3.6%、grade 3以上の悪心がZolbetuximab群で8.7%、プラセボ群で2.4%であった。All gradeでも、悪心（68.5% vs. 50.2%）と嘔吐（66.1% vs. 30.9%）が、Zolbetuximab群において、プラセボ群に比べて10%以上頻度が高く認められた。一方で、好中球数減少といった血液毒性は、両群で明らかな差を認めなかった。

　悪心・嘔吐は、最初の1サイクル中に最も多く発生し、その後は顕著に減少する傾向がみられた。悪心・嘔吐は、プラセボ群においては、胃切除歴の有無により頻度の差がみられなかったが、Zolbetuximab群においては、治療関連と判断された悪心が、胃切除歴を有する症例で54.7%、胃切除歴のない症例で70.4%、嘔吐は、それぞれ56.0%と67.6%と、胃切除歴のない症例で多く認められた。有害事象による治療中止は、Zolbetuximab群で7.1%、プラセボ群で4.4%に生じた。治療関連死はZolbetuximab群2.4%、プラセボ群2.8%で認められた。

日本語要約原稿作成：近畿大学医学部内科学腫瘍内科部門　三谷 誠一郎

　CLDN18.2陽性胃癌を対象としたZolbetuximabのpivotal trialであったSPOTLIGHT試験に続いて、このGLOW試験においてもZolbetuximabの有効性が再現された意義は大きい。

　この2試験に共通してみられるZolbetuximab有効性の特徴として、客観的奏効率で差が示せない一方で、PFS、OSといった生存期間を有意に延長することが挙げられる。こうした現象が生じる理由については現時点では明らかでない。測定可能病変を有する症例における有意な（30%以上の）縮小に反映されない治療効果のメカニズム、例えば測定可能病変ではない評価可能病変（たとえば腹膜播種）に対して有効性に大きな違いが存在するのかもしれないし、Zolbetuximabの作用機序を考えれば何らかの免疫機序を介して縮小した病変に対する有効性の持ち越し効果があるのかもしれない。今後の解析に期待したい。また両試験に共通してみられるのはnausea、vomitingといったZolbetuximabで高頻度にみられる有害事象対策の難しさである（治療中止に至った割合は5～10%ほどZolbetuximab群で高い）。胃粘膜に発現するCLDN18.2にZolbetuximabが結合して生じるいわゆるoff-target効果の一つと考えられており、既存の殺細胞性抗癌剤とは異なる対策が必要であり、実臨床に登場する際の大きな課題の一つであろう。

　一方でSPOTLIGHTとGLOWで異なる点もある。もっとも気になる違いは生存期間の違いであろう。Background chemoとして前者がFOLFOXを採用している一方で後者は実臨床で用いられることが多いCAPOXが用いられていることが影響しているかもしれない。ただPFS、OSの実数としては各アームとも前者が2～3ヵ月良好な結果であり、患者背景の違い（より良好な状態の症例が前者に多かったこと）が原因と考えられる。またPFSのHRをみると後者のほうが良好な結果である（0.75 vs. 0.687）一方でOSのHRでは逆転する（0.75 vs. 0.771）。前者がいわゆるglobal試験であるのに対し後者が主に中国での承認を意識した試験であり、Asia症例（37.7% vs. 62.1%）、特に中国からの登録が多かった（7.7% vs. 28.6%）ことが影響しているかもしれない。中国からの登録症例の生存期間の実数は両試験共通して不良であり状態の悪い症例が多く登録されていることを伺わせる。したがってGLOW試験で得られた数字が、我々の実臨床に比較的近いのではと考えている。国別の解析で言えば、（あくまで少人数ではあるが）両試験を通じて日本人で良好な結果が得られていることは特筆に値する（23.10ヵ月vs. 17.71ヵ月、HR＝0.71：24.18ヵ月vs. 14.69ヵ月、HR＝0.425）。これはこれまでのglobal studyではみられなかった現象である。この試験に参加したのは胃癌診療においては日本有数の実力を有する施設であり、日本人investigatorが必死に毒性をマネジメントした結果であろうと推察される。

　これら試験を通じ、我々はこれまで難治性と考えてきた胃癌に対する新たな武器Zolbetuximabを手に入れた。この薬剤の有効性を十分に引き出すためには、その特徴的な毒性マネジメントが必須であり、治験を通じ得られたTIPsが一般に広く浸透することが重要である。

• 1) Pellino A, et al.: J Pers Med. 11(11): 1095, 2021 [PubMed]
• 2) Niimi T, et al.: Mol Cell Biol. 21(21): 7380-7390, 2001 [PubMed]
• 3) Sahin U, et al.: Clin Cancer Res. 14(23): 7624-7634, 2008 [PubMed]
• 4) Sawada N: Pathol Int. 63(1): 1-12, 2013 [PubMed]
• 5) Sahin U, et al.: Ann Oncol. 32(5): 609-619, 2021 [PubMed]
• 6) Shitara K, et al.: Lancet. 401(10389): 1655-1668, 2023 [PubMed]

監訳・コメント：近畿大学医学部内科学腫瘍内科部門　川上 尚人