11月

国立がん研究センター中央病院 消化管内科/頭頸部・食道内科 科長　加藤 健

【背景】
　バイオマーカーによる個別化治療により、進行胃・食道胃接合部（G/GEJ）腺癌の予後が改善している。HER2を標的としたモノクローナル抗体であるTrastuzumabやPD-1を標的としたNivolumabやPembrolizumabがさまざまな国で承認されている。

　Claudin 18.2はタイトジャンクションの形成にかかわる蛋白質で、正常胃粘膜に選択的に発現している。Claudin 18.2の発現は悪性化の過程でも維持され、癌化に伴う極性喪失により、細胞膜表面上でより外部からアクセスしやすくなるため¹⁾、治療標的となりうる。Zolbetuximabは抗Claudin 18.2モノクローナル抗体であり、これを標的として結合し、抗体依存性細胞傷害性（ADCC）と補体依存性細胞傷害性（CDC）を介して腫瘍細胞死を誘導する²⁾。前臨床研究では殺細胞性抗癌剤により、Claudin 18.2の発現が高まり、ADCC/CDC活性が上がることが示され、異種移植マウスで良好な抗腫瘍活性が示された¹⁾。無作為化第II相のFAST試験で、Claudin 18.2陽性HER2陰性の未治療の進行G/GEJ腺癌患者に対する、ZolbetuximabのEpirubicin＋Oxaliplatin＋Capecitabine（EOX）療法への増悪、生存に関する有意な上乗せ効果が示され、Claudin 18.2の発現が高いほど効果は良好であった³⁾。また最近、無作為化第III相試験（SPOTLIGHT、GLOW）で、フッ化ピリミジンとプラチナ製剤の併用療法をベースとした化学療法にZolbetuximabを上乗せすることで有意に全生存期間（OS）や無増悪生存期間（PFS）が延長したことが示されている^4,5)。ILUSTRO試験はClaudin 18.2陽性の進行G/GEJ腺癌に対する、Zolbetuximab単剤またはmFOLFOX6、Pembrolizumabとの併用の有効性と安全性を評価する試験である。

【対象】
　本試験は、Claudin 18.2中～高発現（75%以上が高発現、50%以上75%未満が中等度発現と定義）の切除不能進行再発G/GEJ腺癌を対象として行われた非無作為化、マルチコホート試験である。コホート1Aは3次治療以降のClaudin 18.2高発現に対するZolbetuximab単剤、コホート2は1次治療でClaudin 18.2高発現かつHER2陰性に対するZolbetuximab＋mFOLFOX6の併用、コホート3Aは3次治療以降のClaudin 18.2中～高発現に対するZolbetuximab＋Pembrolizumab併用であった。コホート1Aと2は測定可能病変を有する患者、コホート3Aは測定可能病変の有無にかかわらず参加可能であった。コホート1と3Aでは、HER2陽性であれば抗HER2療法を受けた患者を適格とした。すべてのコホートでZolbetuximab 800mg/m²のローディングが採用され、2回目以降は600mg/m²で投与された。Pembrolizumabは最長24ヵ月まで投与可能とされた。

【評価】
　主要評価項目はZolbetuximab単剤（コホート1）の第3者判定による客観的奏効割合（ORR）、副次評価項目はZolbetuximab単剤、mFOLFOX6併用、Pembrolizumab併用のORR（単剤のみ主治医判定）を含めて、病勢制御割合（DCR）、奏効期間（DoR）、PFS、有害事象を含む安全性・忍容性などであった。ZolbetuximabのPKはAUC_tau、C_maxが評価され、健康関連QOLの評価はEORTC-QLQ-C30、EORTC-QLQ-OG25、EQ-5D-5Lが用いられた。

　サンプルサイズは、コホート1Aでは早期の有効性と安全性を提供するため20例、コホート2ではPKデータ採取の点から12例、コホート3Aでは投与量による安全性と忍容性の点から3～12例（DLTによる）と設定された。

【結果】
＜患者背景・治療詳細＞
　最初のデータカットオフまでに54例（コホート1A：30例、コホート2：21例、コホート3A：3例）が登録された。コホート3Aは3例で完了となった。351例がスクリーニングされ、Claudin 18.2中等度発現は9.4%（33例）、高発現は36.8%（129例）であった。コホート1Aと2では高発現が100%、コホート3Aでは66.7%であった。データカットオフ時点で、コホート2の1例を除き、全例でZolbetuximabは終了していた。投与期間中央値（範囲）はコホート1Aでは22日（1～589）、コホート2では231日（1～839）、コホート3Aでは45日（44～64）であった。

＜有効性＞
　コホート1A：ORRは0%、DCRは44.4%（95% CI: 25.48-64.67）であった。評価可能であった20例のうち、6例（30%）は最良効果SD、5例（25%）は腫瘍縮小が得られた。PFS中央値は1.54ヵ月（95% CI: 1.31-2.56）、OS中央値は5.62ヵ月（95% CI: 2.27-11.53）であった。原発切除歴の有無でみるとOSはそれぞれ6.64ヵ月（切除群）、2.86ヵ月（非切除群）、またLauren分類ではOSがそれぞれ9.89ヵ月（diffuse type）、5.62ヵ月（intestinal type）であった。

　コホート2：ORRは71.4%（95% CI: 47.82-88.72）、DCRは100%（95% CI: 83.89-100）、DoRは15.9ヵ月（95% CI: 5.4-NA）であった。評価可能であった18例のうち3例（17%）は最良効果SDであったが、うち2例は縮小を認めていた。15例（83%）は最良効果PRであり、12例（67%）は50%以上の腫瘍縮小を認めた。PFS中央値は17.8ヵ月（95% CI: 8.05-25.69）であった。

　コホート3A：CR/PRは認めず、DCRは66.7%、PFS中央値は2.96ヵ月であった。

＜安全性＞
　Zolbetuximab投与中止理由はコホート1Aでは増悪が70%、有害事象が10%、コホート2と3Aでは増悪がそれぞれ71.4%と100%であった。

　コホート1A：有害事象（all grade）は悪心63.3%、腹痛40.0%、嘔吐36.7%、疲労26.7%、食欲不振23.3%、貧血20.0%、発熱20.0%であった。悪心・嘔吐はほとんどがgrade 2以下であった。Grade 3以上の有害事象を認めたのは15例（50%）で、grade 3の貧血・腹痛・高血圧が各3例、grade 4は急性冠症候群・心停止・可逆性後頭葉白質脳症が各1例であった。Zolbetuximabに関連したgrade 3以上の有害事象は7例（23.3%）で3例以上に発生したのは高血圧のみであった。12例（40%）がZolbetuximabの投与を延期し、内訳は悪心が9例、嘔吐が4例、高血圧が2例であった。また有害事象によるZolbetuximabの投与中止は5例であった。期間中に3例が死亡したが、いずれもZolbetuximabの関与はなしとされた。

　コホート2：有害事象（all grade）は悪心90.5%、嘔吐66.7%、食欲不振と好中球減少が42.9%などであった。Grade 3以上の有害事象で3例以上に起きたのは好中球減少、高血圧、末梢神経障害であった。11例（52.4%）がZolbetuximabの投与を延期し、有害事象によるZolbetuximabの投与中止は4例であった。

　コホート3A：3例はいずれも有害事象が発生し、悪心、便秘、発熱、食欲不振などであった。免疫関連有害事象や間質性肺炎の発症はみられなかった。

＜PK＞
　mFOLFOXとPembrolizumab併用はZolbetuximabのPKに影響しなかった。ZolbetuximabとOxaliplatinの併用は総/遊離白金製剤のAUCを10～16%上昇させ、遊離白金製剤のC_maxを30%程度上昇させたが、mFOLFOX6の安全性プロファイルに変化はなく臨床的に重要であるとは考えられなかった。

　またいずれも健康関連QOL指標の経時的悪化はなく、健康状態は全体に良好であった。

【考察】
　本試験ではZolbetuximabとさまざまな薬剤の併用や治療ラインでの評価が試みられたが、コホート1AでのORRは0%と単剤での効果は限定的であった。しかしコホート2のmFOLFOX6との併用ではORRが71.4%、PFS中央値が17.8ヵ月と他の1次治療の臨床試験の結果と比較し遜色ない結果であった。第IIa相試験のMONO試験では（1ライン以上の化学療法を施行した患者に対するZolbetuximab単剤投与）、中等度以上かつ膜発現が50%以上のClaudin 18.2発現のある患者を対象にしており、ORRは9%であった⁶⁾。また第II相試験であるFAST試験では、中等度以上かつ40%以上を適格として行われ、カットオフを70%以上に引き上げるとZolbetuximabの投与ベネフィットをより大きくする可能性が示されていた³⁾。今回mFOLFOX6とZolbetuximab併用の安全性と臨床的な抗腫瘍活性が示され、これまでのデータに追加された。

　胃癌におけるバイオマーカーとしてのClaudin 18.2はさまざまな形で検証されている。Claudin 18.2陽性消化器癌患者に対するClaudin 18.2特異的CAR-T療法を検証した第I相試験では有望な抗腫瘍活性と安全性プロファイルが示されている^7,8)。またClaudin 18.2を標的とした抗体薬物複合体や二重特異性モノクローナル抗体などが開発され、臨床試験が行われている^9-11)。

　バイオマーカーの層別化による抗腫瘍活性の違いは、HER2やPD-L1といった過去の試験でも観察されており、本試験ではこれらの知見からコホート1Aと2では、中等度以上のClaudin 18.2の膜発現が75%以上Claudin 18.2の発現を認める患者に限定し、第III相試験の患者選択の基礎となった。1次治療のmFOLFOX6に対するZolbetuximab上乗せ効果を検証した第III相試験であるSPOTLIGHT試験と本試験は患者背景や安全性プロファイル、重篤な有害事象の割合などは両試験で大きな違いはなかった。

　安全性プロファイルに関しては既知のものと一致していた。FAST試験のEOX＋Zolbetuximab療法では中等度までの消化器毒性が主な有害事象であった。本試験でもすべてのコホートで主な有害事象は消化器毒性であり、ほとんどがgrade 1/2であった。新たな有害事象も確認されなかった。しかし、これらには免疫関連有害事象を含む長期の安全性プロファイルを含んでいないことには注意が必要である。またZolbetuximab併用によるQOLへの悪影響はなかった。

　mFOLFOX6やPembrolizumab併用はZolbetuximabのPKに影響せず、プラチナ製剤の曝露量はわずかに増加したが、安全性プロファイルに影響はなかった。少数例の検討ではあったがZolbetuximabはPembrolizumabのPKに影響を与えなかった。

　本研究は前治療の多いG/GEJ腺癌患者におけるZolbetuximab単剤の抗腫瘍活性は限定的であったが、1次治療におけるClaudin 18.2陽性の切除不能進行再発G/GEJ腺癌に対する併用療法に有効性と安全性の有望な知見を提供したといえる。

日本語要約原稿作成：がん研有明病院 消化器化学療法科　宇田川 翔平

　本論文は、Zolbetuximabの単独（コホート1A）またはmFOLFOX6（コホート2）あるいはPembrolizumab（コホート3A）との併用を、初回（コホート2）あるいは3次治療以降（コホート1と3A）について、それぞれ検討した結果の報告である。少数例の単群での検討であり、この結果をもって何か結論を導き出すことはできない。メインの結果は、mFOLFOX6との併用による初回化学療法としての有効性であるが、これはすでに大規模なランダム化第III相（SPOTLIGHT、GLOW）が報告されており、新規性はない^4,5)。

　既治療例に対する単剤の奏効割合は0%であったが、これは2次治療以降で、CLDN18.2の中等度以上（2+以上、50%以上）を対象に行われたZolbetuximab単剤の単群第II相試験（MONO）の奏効割合9%（PR：4例）や本邦で行われた第I相試験で奏効例がいなかったことなどと合致する^6,12)。また、SPOTLIGHTとGLOWの両試験でも奏効割合におけるZolbetuximab群の上乗せが乏しかった点からも、この薬剤が腫瘍縮小効果よりも進行をより緩徐にする効果が中心であるか、RECIST基準で評価し難い病変（小さな播種など）に対する抗腫瘍効果を期待するものであることが改めて認識される結果である。新規性はないものの、今後、Zolbetuximabが本邦の後方ラインでの承認を得られるかという観点からは注目され得る結果かもしれない。本邦でのZolbetuximabの承認要件は、HER2陰性切除不能進行胃・食道接合部癌における薬剤選択においても重要な影響を与えるだろう。後方ラインで、Zolbetuximab単独が承認されれば、PD-L1（CPS 5以上）かつCLDN18.2陽性例で、Nivolumab併用化学療法とZolbetuximab併用化学療法のいずれがより適切な治療選択肢であるかという議論を加速させるだろう。

　コホート3Aでは、Pembrolizumabとの併用について検討が行われたが、わずか3例で終了している。極めて少数例ながらPKへの影響や有害事象に関する大きな懸念も報告されなかったことは今後のICIとの併用にとって重要である。

　今回の報告は3つのコホートに関してのみであったが、現在コホート4A/4BとしてmFOLFOX6＋NivolumabとZolbetuximabとの併用療法が、CLDN18.2中等度以上のHER2陰性胃癌（4BではPD-L1陽性）を対象にグローバルで展開されている。こちらの結果が、特にPD-L1とCLDN18.2のダブル陽性例に対する治療法を考える上で、将来的にはより重要性はある。しかしながら、単群の第II相試験であり、現時点でランダム化第III相試験が予定されていない。そのため、結果の解釈は難しく、現状のままでは少なくとも本邦でZolbetuximabとNivolumab併用化学療法が承認を得られる見込みはほぼないだろう。

　CLDN18.2高発現胃癌に関しては、別の抗CLDN18.2に対するモノクローナル抗体でZolbetuximabよりCLDN18.2に対する親和性が高いとされるTST001（Osemitamab）もNivolumab＋CAPOXとの併用コホートでの検討が行われている（TransStar101）¹³⁾。ただこちらも現時点では、第I/IIa相での検討に留まっている。また、ASKB589などの別のモノクローナル抗体薬でも化学療法との併用による良好な結果が第I/II相で報告されている¹⁰⁾。さらに、CLDN18.2を標的にもつ2重阻害抗体や抗体薬物複合体（ADC）、CAR-T療法などCLDN18.2を標的とした薬物療法の治療選択肢は多岐にわたり、今後、どのような治療がより有望なものとして絞り込まれていくか注目される¹⁴⁾。

　本試験は、CLDN18.2中等度発現も一部適格として、Zolbetuximabの効果が検討された。もともとFAST試験は、2+以上40%以上をCLDN18.2陽性として定義して行われた試験であったが³⁾、70%以上にさらに絞り込むことでより効果が良好な集団を絞り込むことができることから、第III相試験ではFAST試験の70%にあたる75%がCLDN18.2陽性の定義として採用された。SPOTLIGHTとGLOW試験のバイオマーカー解析によると、CLDN18.2陽性例の中でPD-L1検査（28-8）が行えた599例でCPS 5以上は、104例と報告されている¹⁵⁾。若干の偏りを無視すると、CLDN18.2陽性例がHER2陰性例の38%であることから、CLDN18.2陽性の定義をSPOTLIGHT、GLOW試験の基準で定義すれば、CLDN18.2陽性かつPD-L1 CPS 5以上は胃癌全体の6%程度となる。独自のサブセットとして治療開発を行うには少数すぎるため、50%へと間口を広げることは理解できる。しかしながら、前述のバイオマーカー解析の結果から推定すると、50%に引き下げてもHER2陰性で＋11%の上乗せがあるだけで、全体でも10%程度であることから、比較的少数の集団であることに大きな変わりはない。当然、CLDN18.2の定義を緩めることは、Zolbetuximabの効果を減弱化させるため悩ましい。さらにCLDN18.2を標的とした新規薬剤では、より低発現であっても有効性が報告されている。特に、ADCでその傾向は顕著であり、CLDN18.2陽性の定義さえも今後、変貌していく可能性がある。

　本論文の結果そのものは、既知の内容を確認するもので、直接的なインパクトは乏しいが、さまざまな検討が行われている背景にスポットを当てるとCLDN18.2という新規治療標的を取り巻く、複雑な事情とさまざまな将来の発展性を垣間見ることができるのではないだろうか。

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監訳・コメント：国立がん研究センター東病院 消化管内科　中山 厳馬