12月

国立がん研究センター中央病院 消化管内科/頭頸部・食道内科 科長　加藤 健

　胃または食道胃接合部腺癌の約4分の1にHER2チロシンキナーゼの異常な活性化がみられる^1-4)。HER2遺伝子増幅またはHER2蛋白の過剰発現がみられる患者に対しては、抗HER2抗体であるTrastuzumabと殺細胞性抗癌剤（フッ化ピリミジン＋プラチナ）が推奨される一次治療である⁵⁾。一方でPD-1阻害薬と分子標的薬の併用は前臨床研究でHER2陽性胃癌に対し免疫浸潤やT細胞の反応性の改善、寛容原性樹状細胞の克服を示し^6,7)、そしてPembrolizumabとTrastuzumab、化学療法併用療法は有意な奏効を示した^8,9)。また抗PD-1抗体はHER2陰性胃癌に対し生存期間の延長を示しており、その有効性はcombined positive score（CPS）が1以上の患者でより高かった^10,11)。そこで未治療HER2陽性、遠隔転移の胃または食道胃接合部癌に対するTrastuzumab＋化学療法（Fluorouracil＋Cisplatin［XP］またはCapecitabine＋Oxaliplatin［CapeOX］）にPembrolizumabを上乗せする有効性と安全性を検証するプラセボ対照、無作為化比較第III相試験であるKEYNOTE-811試験が行われた。本試験は1回目の中間解析でプラセボ群と比較しPembrolizumab群の有意な客観的奏効割合（ORR）の改善が示され、事前の統計学的設定を満たしている¹²⁾。今回はプロトコールで規定された2回目、3回目の中間解析の結果である。

　対象は18歳以上のHER2陽性（IHC 3+またはIHC 2+かつISH陽性）の胃または食道胃接合部腺癌患者であった。患者はPembrolizumab群とプラセボ群に1：1で無作為に割り付けられ、層別化因子は地域（オーストラリア、欧州、イスラエル、北米vs. アジアvs. その他）、CPS（1以上vs. 1未満）、化学療法（XP vs. CapeOX）であった。主要評価項目はintention-to-treat（ITT）集団の無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）で、副次評価項目は客観的奏効と奏効持続期間（DoR）であった。

　本試験は3回の中間解析と最終解析が設定された。1回目の中間解析は260例の患者が8.5ヵ月以上のフォローアップを達成した段階で行われ、2回目の中間解析は最後の患者が登録されてから9ヵ月以上経過した段階で行われた。3回目の中間解析はPFSの最終解析とOSの中間解析を目的としており、最後の患者が登録されてから18ヵ月以上経過した段階で行われた。Mauer and Bretzのグラフィカルアプローチにより試験全体の第一種過誤（αエラー）が片側0.025に制御され、ORRに0.002、PFSに0.003、OSに0.02が割り当てられた。

　2018年10月から2021年8月の間に1,327例の患者がスクリーニングされ、698例がそれぞれPembrolizumab群（350例）とプラセボ群（348例）に無作為化割り付けされた。両群の患者背景に偏りはなく、年齢中央値が63歳、98%に遠隔転移があり、胃原発が67%、HER2 IHC 3+が78%、CPS 1以上が85%であった。また化学療法としてCapeOXが全体の85%を占めた。無作為化からデータカットオフまでの期間中央値は2回目の中間解析の時点でPembrolizumab群28.3ヵ月（IQR: 19.4-34.3）、プラセボ群28.5ヵ月（20.1-34.3）、3回目の中間解析の時点でPembrolizumab群38.4ヵ月（29.5-44.4）、プラセボ群38.6ヵ月（30.2-44.4）であった。

　本試験は2回目の中間解析でPFSの優越性が示された。PFS中央値はPembrolizumab群10.0ヵ月（95% CI: 8.6-11.7）、プラセボ群8.1ヵ月（95% CI: 7.0-8.5）、HR＝0.72、95% CI: 0.60-0.87、p＝0.0002であった。24ヵ月時点でPembrolizumab群の25.1%（95% CI: 20.1-30.5）、プラセボ群の14.2%（95% CI: 10.1-19.1）の患者が生存していた。CPS 1以上の患者においてもPembrolizumab群でPFSの延長がみられ（中央値10.8ヵ月［8.5-12.5］vs. 7.2ヵ月［6.8-8.4］、HR＝0.70［0.58-0.85］）、24ヵ月PFS割合は27.0%（21.5-32.8）vs. 13.3%（9.0-18.5）であった。一方でCPS 1未満の患者においてはPFSに差はみられなかった（中央値9.5ヵ月［8.3-11.3］vs. 9.6ヵ月［7.9-13.0］、HR＝1.17［0.73-1.89］）。3回目の中間解析でも同様の結果であった。サブグループ解析ではCPS 1未満を除いてどの集団においてもPembrolizumab群のPFSが良好であった。

　2回目の中間解析時点でPembrolizumab群の58%、プラセボ群の61%の患者が死亡した。OS中央値はPembrolizumab群20.0ヵ月（95% CI: 17.8-23.2）、プラセボ群16.9ヵ月（95% CI: 15.0-19.8）、HR＝0.87、95% CI: 0.72-1.06、p＝0.084で有意差を示せなかった。CPS 1以上のサブグループにおいてはPembrolizumab群が良好なOSを示したが（中央値20.5ヵ月［18.2-24.3］vs. 15.6ヵ月［13.5-18.6］、HR＝0.79［0.64-0.98］）、CPS 1未満では中央値16.1ヵ月（13.9-20.8）vs. 22.3ヵ月（16.6-30.1）、HR＝1.61（0.98-2.64）であった。3回目の中間解析ではOS中央値はPembrolizumab群20.0ヵ月（95% CI: 17.8-22.1）、プラセボ群16.8ヵ月（95% CI: 15.0-18.7）、HR＝0.84、95% CI: 0.70-1.01で、CPS 1以上では中央値20.0ヵ月（17.9-22.7）vs. 15.7ヵ月（13.5-18.5）、HR＝0.81（0.67-0.98）であった。OSのデータは蓄積中であり最終解析が行われる。後治療についてはPembrolizumab群の39%、プラセボ群の47%に2次治療が投与され、それぞれ16%と18%にTrastuzumabやTrastuzumab Deruxtecanを含むHER2阻害薬が、14%と18%に血管新生阻害薬が、6％と6％に抗PD-1または抗PD-L1薬が投与された。

　ORRはPembrolizumab群で72.6%、プラセボ群で59.8%であった。2回目の中間解析時点で完全奏効（CR）は14%と11%で、CRと部分奏効（PR）の患者のDoRはそれぞれ11.2ヵ月（95% CI: 9.8-13.2）と9.0ヵ月（7.1-11.2）であった。また奏効が得られた患者のそれぞれ31%（95% CI: 24.5-37.6）と19%（12.8-25.4）が少なくとも24ヵ月以上の奏効を維持していた。ORRは3回目の中間解析においても同様であった。

　有害事象は2回目の中間解析時点でPembrolizumab群の99%、プラセボ群の100%に生じた。頻度が高い有害事象は下痢（52%/46%）、悪心（48%/48%）、貧血（45%/46%）、嘔吐（32%/29%）であった。Grade 3以上の有害事象はPembrolizumab群の71%、プラセボ群の65%に生じ、頻度の高い有害事象は貧血（13%/10%）、下痢（10%/8%）であった。治療関連有害事象は両群とも97%の頻度で起こり、grade 3以上の治療関連有害事象はPembrolizumab群で58%、プラセボ群で51%であった。治療関連死はPembrolizumab群で4例（1%）、プラセボ群で3例（1%）であった。3回目の中間解析においても有害事象は同様であった。Grade 3以上の免疫関連有害事象はPembrolizumab群で10%、プラセボ群で3%に生じ、腸炎（3%/2%）が最も頻度が高かった。

　以上のように、中間解析の結果からPFSはPembrolizumab群で統計学的に有意な改善を認めた。一方でOSの改善は中間解析では統計学的に有意な水準に達しておらず、最終解析の結果が待たれる。

　本試験結果を受け、FDAはPembrolizumab＋Trastuzumab、化学療法併用療法の適用をCPS 1以上に限定した。

日本語要約原稿作成：大阪医科薬科大学病院 消化器内科 化学療法センター　角埜 徹

　今年のESMOで消化器領域では最も注目された演題の一つである、KEYNOTE-811試験の中間解析の報告である。HER2陽性、CPS 1以上の患者において、Pembrolizumabの上乗せによるPFSの延長がみられているが、CPS 1未満ではみられなかった。OSも同様の傾向であった。この結果を受けて、ヨーロッパでは、CPS 1以上の患者に、Pembrolizumabを上乗せすることが承認され、ESMOのガイドラインでも、CPS 1未満の患者には推奨されないこととなった。

　米国では一足早く、有効率も1回目の中間解析では奏効率が、標準化学療法群51.9%に対しPembrolizumab群74.4%であり、FDAで条件付き承認とされ、臨床上、用いられるようになっていた。しかしながら、今回の結果で、米国での承認はヨーロッパ同様、CPS 1以上に限定された。なお、奏効率は今回の報告では、59.8%に対し72.6%とあり、差が薄まってはいるが12.8%の違いはみられている。

　もちろん、日本での承認も期待される。OSが最終解析で有意差がつくまで待たないといけないのか、CPS 1未満の患者に対する適応がどうなるのか、大いに注目される。

　臨床現場としては、OSに関しては、Trastuzumab Deruxtecanという有効な薬剤が多くの国で承認となり、後治療として使われていることを考えると、最終解析で有意差がつかないとしても、今回のPFSでのpositiveな結果をうけて、ドラッグラグのない、いち早いPembrolizumabの適応拡大を期待したい。またCPS 1未満も適応となることにも期待する。いずれにせよ、2011年にTrastuzumabがファーストラインとして、承認されたのちの大きな変化が、間近にきていることを感じさせるデータであり、バイオマーカーによるきめ細かい適応の判断が、より要求されるようになるであろう。

•  1) Bartel M, et al.: J Clin Oncol. 37(4_suppl): 40-40, 2019 [JCO]
•  2) Cancer Genome Atlas Research Network: Nature. 541(7636): 169-175, 2017 [PubMed]
•  3) Janjigian YY, et al.: Cancer Discov. 8(1): 49-58, 2018 [PubMed]
•  4) Cancer Genome Atlas Research Network: Nature. 513(7517): 202-209, 2014 [PubMed]
•  5) Bang YJ, et al.: Lancet. 376(9742): 687-697, 2010 [PubMed]
•  6) Di Pilato M, et al.: Cell. 184(17): 4512-4530, 2021 [PubMed]
•  7) Stagg J, et al.: Proc Natl Acad Sci USA. 108(17): 7142-7147, 2011 [PubMed]
•  8) Janjigian YY, et al.: Lancet Oncol. 21(6): 821-831, 2020 [PubMed]
•  9) Rha SY, et al.: J Clin Oncol. 38(15_suppl): 3081-3081, 2020 [JCO]
• 10) Janjigian YY, et al.: Lancet. 398(10294): 27-40, 2021 [PubMed]
• 11) Sun JM, et al.: Lancet. 398(10302): 759-771, 2021 [PubMed]
• 12) Janjigian YY, et al.: Nature. 600(7890): 727-730, 2021 [PubMed]

監訳・コメント：大阪大学医学部附属病院 がんゲノム医療センター　佐藤 太郎