5月

国立がん研究センター東病院 消化管内科 医長 谷口 浩也

　HER2陽性の進行再発胃癌・食道胃接合部癌に対する一次治療はToGA試験¹⁾でTrastuzumab＋化学療法群（5-FU/Capecitabine＋Cisplatin）と化学療法単独群が比較され、Trastuzumab＋化学療法群が標準治療とされている。また、二次治療はTaxane系薬剤やIrinotecanの単剤療法またはPaclitaxelとRamucirumabの併用療法が標準治療とされている^2-4)。一方、HER2陽性の進行・再発乳癌に対してはGBG 26/BIG 03-05試験⁵⁾で、一次治療でTrastuzumabが不応となった後の治療として抗HER2療法の継続の有用性が示されている。この結果に基づいて、Trastuzumabを含む一次治療に不応であったHER2陽性の進行再発胃癌・食道胃接合部癌に対する二次化学療法として、Paclitaxel単剤療法とPaclitaxel＋Trastuzumab療法を比較した無作為化第II相試験を行った。

　対象は、腫瘍組織でHER2陽性（IHC 3+またはIHC 2+かつFISH＞2.0）の胃癌・食道胃接合部癌、一次治療としてフッ化ピリミジン系薬剤・プラチナ系薬剤・Trastuzumab（Trastuzumabは3回以上の投与歴）の併用療法に不応、Trastuzumabの最終投与から6週以内に病勢進行、Taxane系薬剤やTrastuzumab以外の抗HER2薬による治療歴なし、ECOG PS 0-2、20歳以上、十分な骨髄および臓器機能・心機能（左室駆出率＞50%）を有する患者とし、Paclitaxel群（PTX 80mg/m²、day 1,8,15、4週毎）とPaclitaxel＋Trastuzumab群［（PTX 80mg/m²、day 1,8,15、4週毎）＋（Trastuzumab 8mg/kg負荷用量＋6mg/kg、day 1、3週毎）］に1：1で割り付けた。層別因子は、施設、PS 0-2、IHC 3＋またはIHC 2＋かつFISH＞2.0、標的病変の有無であった。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）、副次評価項目は、全生存期間（OS）、治療成功期間（TTF）、全奏効率（ORR）、病勢制御率（DCR）、有害事象、バイオマーカーの検討であった。統計学的設定として、PFS中央値をPaclitaxel群3ヵ月、Paclitaxel＋Trastuzumab群5ヵ月とし、片側α＝10%、検出力80%で、必要症例数は90例であった。

　2012年12月から2016年10月の間に、37施設の91例の患者がPaclitaxel群46例とPaclitaxel＋Trastuzumab群45例に無作為に割り付けられた。各群1例ずつの不適格症例を除いた89例（Paclitaxel群45例、Paclitaxel＋Trastuzumab群44例）が解析対象となった。患者背景は両群でほぼ同等であった。Paclitaxel群とPaclitaxel＋Trastuzumab群の年齢の中央値はそれぞれ67歳（範囲33?81歳）と65歳（範囲50?89歳）であった。一次治療前のHER2 statusについて、IHC 3+とIHC 2+かつFISH陽性の患者の割合は、両群でそれぞれ約75%と25%で同等であった。また、一次治療の最良効果、PFS、期間、Trastuzumabの投与回数も2群間で類似していた。

　主要評価項目であるPFS中央値はPaclitaxel群3.2ヵ月、Paclitaxel＋Trastuzumab群3.7ヵ月（HR＝0.91、80% CI: 0.67-1.22、p＝0.33）であり、Paclitaxel＋Trastuzumab群の優越性は示されなかった。副次評価項目については、Paclitaxel群とPaclitaxel＋Trastuzumab群において、OS中央値は10.0ヵ月/10.2ヵ月（HR＝1.23、95% CI: 0.76-1.99、p＝0.20）、ORRは32%/33%、DCRは71%/62%であった。PFSのサブグループ解析では、Trastuzumab-free interval（前治療でのTrastuzumab投与最終日から無作為化されるまでの期間）が30日以上の患者でPaclitaxel＋Trastuzumab群が良好な傾向であった（HR＝0.45、95% CI: 0.21-0.96、p＝0.022）。また、長いintervalの患者では、OSやORRも良好な傾向であった。

　そのほか、Paclitaxelのdose intensityはPaclitaxel群とPaclitaxel＋Trastuzumab群でそれぞれ59%と60%であった。また、病態進行と有害事象のために治療を中止した患者数は、Paclitaxel群でそれぞれ31例（69%）と8例（18%）であり、Paclitaxel＋Trastuzumab群で39例（89%）と2例（5%）であった。

　安全性については、Paclitaxel群とPaclitaxel＋Trastuzumab群におけるgrade 3/4の有害事象で、白血球数減少（18% vs. 29%）、好中球数減少（27% vs. 33%）、貧血（24% vs. 31%）がPaclitaxel＋Trastuzumab群で高い傾向にあり、食欲不振（7% vs. 4%）、嘔吐（4% vs. 0%）がPaclitaxel群で高い傾向にあったが、その他はほぼ同等であった。

　HER2関連のバイオマーカー分析として、一次治療後の計18例の腫瘍組織サンプルが使用可能であった（Paclitaxel群10例、Paclitaxel＋Trastuzumab群8例）。2例のサンプルは状態不良のため、FISH検査には利用できなかった。HER2陽性（IHC 3+またはIHC 2+/FISH陽性）が維持されたのは、16例中5例の患者（31%）だけであった。HER2陽性であった5例のうち、2例はPaclitaxel＋Trastuzumab群で治療を行い、1例は長期安定（9.4ヵ月）が観察された。

　また、プロトコル治療の前に68例の血清サンプル（Paclitaxel群33例、Paclitaxel＋Trastuzumab群35例）が得られ、解析を行った。41例の患者でcell-free human epidermal growth factor receptor 2の増幅（cfHER2amp）が陽性であった［Paclitaxel群21例（64%）、Paclitaxel＋Trastuzumab群20例（57%）］。cfHER2amp陽性グループはPFS（HR＝0.93、95% CI: 0.49-1.76、p＝0.83）とOS（HR＝1.44、95% CI: 0.74-2.87、p＝0.28）で有意差は認めなかった。さらに、68例の血清サンプルをHER2 ECD（extracellular ligand-binding domain）の血清濃度が13.4 ng/mL以上をhigh-HER2 ECD、13.4 ng/mL未満をlow-HER2 ECDに分類した。35例の患者がhigh-HER2 ECDであった［Paclitaxel群20例（57%）、Paclitaxel＋Trastuzumab群15例（43%）］。High-HER2 ECDグループもPFS（HR＝0.83、95% CI: 0.41-1.64、p＝0.60）とOS（HR＝0.86、95% CI: 0.41-1.75、p＝0.68）で有意差は認めなかった。

　以上より、Trastuzumabを含む一次治療に不応であったHER2陽性の進行再発胃癌・食道胃接合部癌に対して、二次治療としてPaclitaxelにTrastuzumabを上乗せする効果は示されなかった。

日本語要約原稿作成：JCHO九州病院 血液・腫瘍内科?上野 翔平

　長きにわたる疑問であったTrastuzumab Beyond Progression（TBP）の治療戦略は否定された。臨床的には同じ「HER2陽性癌」でも胃癌と乳癌とは異なる状態にあることが示唆される。適応追加が見込まれるT-DXdは3次治療以降でのHER2陽性胃癌に対し非常に高い有効性を示した⁶⁾。Trastuzumabを含んだ1次治療後にHER2の陰転化が高い頻度で認められたが、Trastuzumab-free interval（TFI）の長い症例ではHER2の再陽転化が起こり、TBP戦略が有効と仮定すると、2次治療という一定のTFIを挟むことでよりT-DXdの効果が高まった可能性がある。一方でT-DXdのもつバイスタンダー効果という観点から考慮すると、必ずしもHER2強陽性でなくとも抗腫瘍効果を発揮できる可能性もあり、この点に関しては今後の検討課題である。いずれにしても結果はnegativeではあるものの臨床的に大きな意味のあるnegative試験と解釈したい。

•  1) Bang YJ, et al.: Lancet. 376(9742): 687-697, 2010 [PubMed]
•  2) Kang JH, et al.: J Clin Oncol. 30(13): 1513-1518, 2012 [PubMed]　 この論文は無料です
•  3) Ford HE, et al.: Lancet Oncol. 15(1): 78-86, 2014 [PubMed]　 この論文は無料です
•  4) Hironaka S, et al.: J Clin Oncol. 31(35): 4438-4444, 2013 [PubMed]　 この論文は無料です
•  5) von Minckwitz G, et al.: J Clin Oncol. 27(12): 1999-2006, 2009 [PubMed]　 この論文は無料です
•  6) Shitara K, et al.: N Engl J Med. 382(25): 2419-2430, 2020 [PubMed]

監訳・コメント：岐阜大学医学部附属病院がんセンター　牧山 明資