4月

愛知県がんセンター 薬物療法部 医長 谷口 浩也

　進行食道扁平上皮癌に対する標準治療であるフッ化ピリミジン、プラチナ併用療法は生存期間の中央値が1年未満と予後不良である^1-3)。近年、進行食道扁平上皮癌に対する1次化学療法として、化学療法と抗PD-1抗体薬の併用療法の有用性が示されている^4,5)。

　進行食道扁平上皮癌においては、約50%の症例で1%以上の腫瘍細胞中PD-L1発現を認める^6,7)。抗PD-1抗体薬であるNivolumabは進行食道扁平上皮癌既治療例に対して、生存延長効果が示されている⁷⁾。胃・食道腺癌においては1次治療としてNivolumabと化学療法の併用療法が、また、さまざまな固形癌の1次治療としてNivolumab＋Ipilimumab療法の有用性が第III相試験で示されている^8-10)。

　CheckMate 648試験は進行食道扁平上皮癌の1次治療において、Cisplatin＋5-FU（CF）療法を対照として、Nivolumab＋CF療法とNivolumab＋Ipilimumab療法の有効性と安全性を検証した国際共同第III相試験である。

　主な適格規準は、①18歳以上であること、②未治療の切除不能進行・再発食道癌であること、③組織学的に扁平上皮癌または腺扁平上皮癌と診断されていること、④測定可能病変を有することであり、PD-L1の発現状況は問われなかった。

　患者はCF療法［Fluorouracil 800mg/m²（day 1-5）＋Cisplatin 80mg/m²（day 1）、4週間毎］、Nivolumab（240mg/body、2週間毎）＋CF療法、Nivolumab（3mg/kg、2週間毎）＋Ipilimumab療法（1mg/kg、6週間毎）に1：1：1の割合で無作為に割り付けられた。治療は増悪、継続困難な有害事象の出現、同意撤回、試験の終了のいずれかが起こるまで継続され、NivolumabおよびNivolumab＋Ipilimumabは最長2年間投与された。

　主要評価項目は全生存期間（OS）と、RECIST v1.1に基づく中央判定による無増悪生存期間（PFS）であった。副次評価項目は中央判定によるRECIST v1.1に基づく客観的腫瘍縮小効果であった。階層的検定手順により、評価項目はまず腫瘍細胞のPD-L1発現割合（TPS）≧1%の症例において評価され、その後、全体集団において評価が行われた。事前に設定された主な探索的評価項目は中央判定による奏効期間、TPSおよびCPS［combined positive score：（腫瘍細胞、リンパ球、マクロファージにおけるPD-L1発現細胞/総腫瘍細胞数）×100］によるサブグループ毎のOS、患者報告アウトカム（PRO、FACT-E）および安全性（NCI-CTCAE v4.0）であった。

　PFSの最終解析はTPS≧1%のCF療法群で136イベントが発生した後（最低観察期間は12ヵ月）に実施され、同時にOSの中間解析も実施された。

　2017年6月から2019年11月の間に26ヵ国182施設の1,358例がスクリーニングされ、970例が無作為に割り付けられた（Nivolumab＋CF療法群321例、Nivolumab＋Ipilimumab療法群325例、CF療法群324例）。患者背景は全体集団およびTPS≧1%集団において治療群間の偏りは認めなかった。70%の症例（970例中680例）はアジアから登録され、49%の症例（970例中473例）がTPS≧1%であった。主な治療終了理由は増悪であり、Nivolumab＋CF療法群の59%（310例中184例）、Nivolumab＋Ipilimumab療法群の54%（322例中174例）、CF療法群の63%（304例中193例）は増悪により治療終了となった。

【Nivolumab＋CF療法の有効性】
　13ヵ月の観察期間の時点で、TPS≧1%集団におけるOS中央値はNivolumab＋CF療法群で15.4ヵ月（95% CI: 11.9-19.5ヵ月）、CF療法群で9.1ヵ月（95% CI: 7.7-10.0ヵ月）であり、Nivolumab＋CF療法群が有意に上回った（HR＝0.54、99.5% CI: 0.37-0.80、p＜0.001）。全体集団のOS中央値はNivolumab＋CF療法群で13.2ヵ月（95% CI: 11.1-15.7ヵ月）、CF療法群で10.7ヵ月（95% CI: 9.4-11.9ヵ月）であり、Nivolumab＋CF療法群が有意に上回った（HR＝0.74、99.1% CI: 0.58-0.96、p＝0.002）。

　TPS≧1%集団におけるPFS中央値はNivolumab＋CF療法群で6.9ヵ月（95% CI: 5.7-8.3ヵ月）、CF療法群で4.4ヵ月（95% CI: 2.9-5.8ヵ月）であり、Nivolumab＋CF療法群で有意に上回った（HR＝0.65、98.5% CI: 0.46-0.92、p＝0.002）。全体集団のPFS中央値はNivolumab＋CF療法群で5.8ヵ月（95% CI: 5.6-7.0ヵ月）、CF療法群で5.6ヵ月（95% CI: 4.3-5.9ヵ月）であり、事前に設定された有意水準0.015を下回ることはできなかった（HR＝0.81、98.5% CI: 0.64-1.04、p＝0.04）。

　奏効割合はTPS≧1%集団においてNivolumab＋CF療法群で53%、CF療法群で20%、全体集団においてNivolumab＋CF療法群で47%、CF療法群で27%と、Nivolumab＋CF療法群で高かった。奏効期間はTPS≧1%集団においてNivolumab＋CF療法群で8.4ヵ月、CF療法群で5.7ヵ月、全体集団においてNivolumab＋CF療法群で8.2ヵ月、CF療法群で7.1ヵ月であり、Nivolumab＋CF療法群で長かった。完全奏効割合はTPS≧1%集団においてNivolumab＋CF療法群で16%、CF療法群で5%、全体集団においてNivolumab＋CF療法群で13%、CF療法群で6%であり、Nivolumab＋CF療法群で高かった。

【Nivolumab＋Ipilimumab療法の有効性】
　TPS≧1%集団におけるOS中央値はNivolumab＋Ipilimumab療法群で13.7ヵ月（95% CI: 11.2-17.0ヵ月）、CF療法群で9.1ヵ月（95% CI: 7.7-10.0ヵ月）であり、Nivolumab＋Ipilimumab療法群で有意に良好であった（HR＝0.64、98.6% CI: 0.46-0.90、p＝0.001）。全体集団のOS中央値はNivolumab＋Ipilimumab療法群で12.7ヵ月（95% CI: 11.3-15.5ヵ月）、CF療法群で10.7ヵ月（95% CI: 9.4-11.9ヵ月）であり、Nivolumab＋Ipilimumab療法群が有意に上回った（HR＝0.78、98.2% CI: 0.62-0.98、p＝0.01）。

　TPS≧1%集団におけるPFS中央値はNivolumab＋Ipilimumab療法群で4.0ヵ月（95% CI: 2.4-4.9ヵ月）、CF療法群で4.4ヵ月（95% CI: 2.9-5.8ヵ月）であり、統計学的有意差は示されなかった（HR＝1.02、98.5% CI: 0.73-1.43、p＝0.90）。そのため、全体集団におけるPFSは比較されなかった。

　奏効割合はTPS≧1%集団においてNivolumab＋Ipilimumab療法群で35%、CF療法群で20%、全体集団においてNivolumab＋Ipilimumab療法群で28%、CF療法群で27%であり、TPS≧1%集団ではNivolumab＋Ipilimumab療法群で高かった。奏効期間はTPS≧1%集団においてNivolumab＋Ipilimumab療法群で11.8ヵ月、CF療法群で5.7ヵ月、全体集団においてNivolumab＋Ipilimumab療法群で11.1ヵ月、CF療法群で7.1ヵ月であった。完全奏効割合はTPS≧1%集団においてNivolumab＋Ipilimumab療法群で18%、CF療法群で5%、全体集団においてNivolumab＋Ipilimumab療法群で11%、CF療法群で6%でありNivolumab＋Ipilimumab療法群で高かった。

【サブグループ解析】
　サブグループ解析では、TPS≧1%集団、全体集団ともにいずれのサブグループにおいてもNivolumab＋CF療法群およびNivolumab＋Ipilimumab療法群がCF療法群より良好なOSを示した。TPSのカットオフを1%、5%、10%としてもハザード比は一貫して1未満であった。

　TPS＜1%集団では、いずれの治療群もOS中央値は約12ヵ月でPFSの延長効果も示されなかった。しかし、Nivolumab＋CF療法群はCF療法群より高い奏効割合を示し（42% vs. 34%）、Nivolumab＋CF療法群およびNivolumab＋Ipilimumab療法群はCF療法群より12ヵ月以上奏効した患者の割合が高かった（それぞれ38%、47%、27%）。

　CPS≧1%となる症例は91%（906例中824例）であり、Nivolumab＋CF療法群、Nivolumab＋Ipilimumab療法群、CF療法群のOSはそれぞれ13.8ヵ月、12.7ヵ月、9.8ヵ月であった。CPS＜1%の症例は9%（906例中82例）と少数であったが、Nivolumab＋CF療法群、Nivolumab＋Ipilimumab療法群、CF療法群のOSはそれぞれ9.9ヵ月、11.5ヵ月、12.1ヵ月であった。

【治療期間と有害事象】
　治療期間の中央値は、Nivolumab＋CF療法群、Nivolumab＋Ipilimumab療法群、CF療法群でそれぞれ、5.7ヵ月、2.8ヵ月、3.4ヵ月であった。

　Grade 3-4の治療関連有害事象の発生割合はNivolumab＋CF療法群、Nivolumab＋Ipilimumab療法群、CF療法群でそれぞれ47%、32%、36%でありNivolumab＋CF療法群で高かった。重篤な治療関連有害事象の発生割合はNivolumab＋CF療法群、Nivolumab＋Ipilimumab療法群、CF療法群でそれぞれ24%、32%、16%でありNivolumab＋CF療法群、Nivolumab＋Ipilimumab療法群で高かった。また、治療中止に至った治療関連有害事象の発生割合はNivolumab＋CF療法群、Nivolumab＋Ipilimumab療法群、CF療法群でそれぞれ34%、18%、19%でありNivolumab＋CF療法群で高かった。治療関連死亡は各群2%であった。免疫関連有害事象はほとんどがgrade 1-2であった。

　49週までのFACT-Eスコアはいずれの治療においても治療前より上昇しており、治療期間中に健康関連QOLが保たれていることが示唆された。また、Nivolumab＋Ipilimumab療法群において有害事象に困っていないと報告する割合はNivolumab＋CF療法群、CF療法群よりも高かった。

　以上、未治療の切除不能進行・再発食道扁平上皮癌の1次治療として、Nivolumab＋CF療法およびNivolumab＋Ipilimumab療法はCF療法と比較し有意にOSを延長し、持続的奏効を示した。毒性は各治療群において既知の範囲内であった。

日本語要約原稿作成：静岡県立静岡がんセンター 消化器内科　伏木 邦博

　切除不能進行・再発食道癌の1次治療として、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）＋化学療法のみならず、ICI二剤併用療法の、化学療法単独に対する全生存期間（OS）における優越性が示された。本邦実診療と同じく、扁平上皮癌を対象とし、化学療法が4週サイクルのCisplatin＋5-FU（CF）療法であること、および日本人を含むアジア人が主な対象であることから、Nivolumab（NIVO）＋CF療法およびNIVO＋Ipilimumab（IPI）併用療法は、本邦における同疾患の新たな標準1次治療と位置づけられるべきである。

　ただし、課題も残る。PD-L1発現が腫瘍内＜1%またはcombined positive score＜1集団において、NIVO＋CF療法、NIVO＋IPI併用療法ともその効果が十分ではない可能性がある。また、NIVO＋IPI併用療法においては、早期の進行・死亡に至る一部の無効集団の存在が示唆される。

　一方、ATTRACTION-3において示唆されたように、ICIの効果が無増悪生存期間において明らかでない場合でも、おそらくICIによる後治療の効果増強によるOS延長を期待し得る⁷⁾。また、投与時間が短く入院を要さないことは、NIVO＋CF療法と比較したNIVO＋IPI併用療法の大きな利点である。

　より適切な患者集団の選択、およびNIVO＋CF療法とNIVO＋IPI併用療法、さらに先行して承認を得たPembrolizumab＋CF療法⁵⁾との使い分けについて、今後の検討を要す。

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監訳・コメント：静岡県立静岡がんセンター 消化器内科　對馬 隆浩