7月

監修：愛知県がんセンター中央病院 薬物療法部 医長　谷口 浩也

　Neuroendocrine tumor（NET）は、かつては稀な疾患と考えられていたが、その頻度は増加傾向である。Pancreatic NET（pNET）に対してはEverolimusやSunitinibといった分子標的薬が承認されているが、他臓器由来のNETの治療薬については十分な選択肢がないのが現状である。

　NETは多血性腫瘍であり、vascular endothelial growth factor（VEGF）の発現が予後不良因子とされている¹⁾。Octreotide＋Bevacizumab（BV）とOctreotide＋PEG-interferon（IFN）αを比較した第II相試験においてBV併用群がPEG-IFNα併用群に比べ早期に腫瘍血流が低下し、RR、PFSが良好であったとしている²⁾。その後、いくつかの第II相試験でBVを使用したregimenが有用であったと報告されている^3-5)。一方で、IFNαは以前よりNETに対して使用されてきており、IFNαでの治療例のメタ解析では、307例中37例（12%）に腫瘍縮小効果を認めた⁶⁾。また、Octreotide単剤群もしくはOctreotide＋IFN併用群による無作為化比較試験では、IFN併用群において無増悪期間の有意な延長を認めており（HR＝0.28, 95% CI: 0.16-0.45）⁷⁾、NCCN guidelineではOctreotide＋IFNは選択肢の1つとなっている。

　SWOG S0518試験では、進行NETに対するOctreotide＋BVのOctreotide＋IFNα-2bに対する優越性を検証するため、前向き無作為化第III相比較試験を実施した。

　対象は年齢18歳以上で、以下の予後不良因子の1つ以上を有する進行NET G1/G2症例とした。1）登録前6ヵ月以内のprogressive disease（PD）、2）難治性カルチノイド症候群、3）NET G2かつ転移病変が6病変以上、4）転移性後腸NET、5）転移性胃NET。甲状腺髄様癌やpNETは除外された。適格基準はRECIST ver1.0に準じて判定可能な病変であること、Zubrod performance status（PS）0-2、先行する化学療法は1回まで、骨髄・肝・腎機能が保たれていることなどが設定された。

　適格基準を満たした症例は原発臓器（中腸 vs. その他）、登録前6ヵ月以内のPD判定の有無、grade（G1 vs. G2）、先行Octreotide治療の有無を層別因子としてOctreotide（20mg、3週毎）＋BV（15mg/kg、3週毎）群とOctreotide（20mg、3週毎）＋IFNα-2b（5万単位、週3回）群に1：1の割合で無作為に割り付けられた。

　主要評価項目は中央評価によるPFSとし、副次的評価項目は実施施設評価によるPFS、OS、TTF、RR、AEとした。死亡時もしくは登録後3年を観察期間とした。

　Octreotide＋IFN群のPFS中央値を6ヵ月と仮定し、PFSの50%以上の改善（HR＝0.67、PFS中央値9ヵ月）で優越性を証明できると設定した。中間解析前の時点で、Octreotide＋IFN群のmedian PFSは15ヵ月以上であり、当初設定していたHR＝0.67ではPFS中央値は22.5ヵ月となり、7.5ヵ月の延長が必要となるため、HR＝0.71（BV群のPFS中央値21ヵ月）と設定し、有意水準を両側0.05、検出力を84%で、必要症例数は400例とした。

　2007年12月から2012年9月までに427例が無作為に1：1で両群に割り付けられ、402例が適格基準を満たした。中腸由来（小腸、盲腸、虫垂）が最も多く、BV群で35%、IFN群で36%であった。その他の背景因子は、PD症例がBV群91%、IFN群93%、難治性カルチノイド症候群がBV群9%、IFN群11%、grade 1/2がBV群84%/15%、IFN群85%/15%であった。主な転移臓器はBV群では肝（86%）、遠隔リンパ節（24%）、骨（19%）、IFN群では肝（86%）、遠隔リンパ節（21%）、骨（17%）であった。両群とも半数以上が登録時点でOctreotideによる治療を受けていた。

　主要評価項目である中央判定によるPFSの中央値はBV群で16.6ヵ月（95% CI: 12.9-19.6ヵ月）、IFN群で15.4ヵ月（95% CI: 9.6-18.6ヵ月）であり（HR＝0.93, 95% CI: 0.73-1.18, p＝0.55）、両群に有意差は認めなかった。実施施設判定でのPFSはBV群で15.4ヵ月（95% CI: 12.6-17.2ヵ月）、IFN群で10.6ヵ月（95% CI: 8.5-14.4ヵ月）であり、こちらも有意差は認めなかった（HR＝0.90, 95% CI: 0.72-1.12, p＝0.33）。OSの中央値はBV群で35.2ヵ月（95% CI: 33.1-42.8ヵ月）、IFN群では観察期間中に中央値に到達せず、両群間に有意差は認めなかった（HR＝1.16, 95% CI: 0.88-1.55, p＝0.29）。BV群とIFN群の12、24、36ヵ月生存率はそれぞれ86% vs. 84%、67% vs. 71%、49% vs. 56%であった。TTFはBV群で中央値9.9ヵ月（95% CI: 7.3-11.1ヵ月）、IFN群で5.6ヵ月（95% CI: 4.3-6.4ヵ月）であり、BV群で有意に延長していた（HR＝0.72, 95% CI: 0.58-0.89, p＝0.003）。奏効率はBV群が有意に高かった（12% vs. 4%, p＝0.008）。内訳はBV群でCR 2例（1%）、PR 22例（12%）、IFN群ではCR 0例、PR 8例（4%）であった。Waterfall plotでの解析ではBV群の65%、IFN群の53%でなんらかの腫瘍縮小効果（SD症例も含む）を認めていた。

　AEのため減量や治療中断を要した症例はBV群で59%（116/197）、IFN群で75%（145/193）であった。主なAEは、BV群で高血圧（32%）、蛋白尿（8.6%）であり、IFN群では倦怠感（26.8%）、好中球減少（11.9%）であった。Grade 3/4のAEはBV群では高血圧、蛋白尿、倦怠感、頭痛であり、IFN群では倦怠感、好中球減少、悪心、下痢であった。AEによる本試験の中止はBV群で30%（57例）、IFN群で24%（47例）であった。

　NETのbiomarkerとしてCGA、NSE、5HIAAについて検討した。CGA、NSE、5HIAAはそれぞれ61%、33%、63%で上昇していた。CGA、5HIAA上昇例でOSは不良であり、NSE上昇例ではPFS（p＝0.01）、OS（p＜0.001）が不良であった。また、5HIAA上昇例はBVの効果が不良であった（p＝0.006）。

　以上のように、Octreotide＋BVは進行NETに対してOctreotide＋IFNと同様のPFSを示した。IFN群に対する優越性は証明されなかったが、奏効率、TTFは有意に良好であり、Octreotide＋BVもOctreotide＋IFNと同様の有効性を示していると思われる。

日本語要約原稿作成：愛知県がんセンター中央病院 消化器内科部　田中 宏樹

　消化管NETに対するPFSの延長が確認されているOctreotide LARの併用薬として、Bevacizumab（BV）のIFNα-2bに対する優越性を確認するランダム化第III相試験の研究結果である。

　本試験のprimary endpointの結果はnegative studyであり、Octreotide LAR＋BVのOctreotide LAR＋IFNα-2bに対するPFSにおいての優越性は証明できなかった。しかし、奏効率、TTF（time to treatment-failure）はIFNα-2bより有意に良好であった。

　これをどう解釈するかについては、様々な意見があると思う。BVだけでなく予想以上にIFNα-2bにもOctreotide LARの上乗せ効果が得られたからnegativeだったと考える意見もあるであろう。

　これまでの消化管NETに対するソマトスタチンアナログ単剤の試験はどうであろう？ これまで、中腸NETに対してOctreotide（PROMID試験）、中腸および後腸NETに対してLanreotide（CLARINET試験）が、どちらもランダム化第III相試験においてprimary endpointをPFSとして報告されている。どちらも、プラセボと比較しPFSの有意な延長効果を示しているが、PROMID試験は、Octreotide LAR群で14.3ヵ月、CLARINET試験はLanreotide群のPFSは中央値に達していない（CLARINET試験は、95%以上が病状安定の症例がエントリーとなっている）。

　本試験を見てみると、BV上乗せ群で16.6ヵ月、IFNα-2b上乗せ群で15.4ヵ月であった。1つ以上の予後不良因子があることがInclusion criteriaとなっており（結果、どの予後不良因子を有していたのかは不明であるが…）、90%以上の症例がKi＜2%以下のPROMID試験や、95%以上が病状安定のCLARINET試験とは、患者背景に大きな相違があるため単純比較はできないが、ソマトスタチンアナログ単剤のPFSとそれほど大差はないと考えるのが一般的であろう。

　また、本試験ではNETの原発部位の詳細について不明である点も問題である。部位別には、中腸とその他との記載しかなく、その他の詳細が不明である。消化管NETは人種差が大きく、欧米人に多い中腸NETは、日本人には殆どみられず、逆に欧米人に少ない後腸NETが多い（日本の疫学調査では消化管NETのうち、中腸NET 3.5%、後腸NET 70.3%）。

　CLARINET試験（および日本人における第II相試験）の結果からは、ソマトスタチンアナログ製剤は後腸NETへの効果は低い可能性が指摘されている。この点においても、部位別のサブ解析で検討が欲しかったが、なされていないのが残念である。

　本試験の結果からは、やはりタイトルの回答は得られておらず、消化管NETに対しては、まずはOctreotide LAR単剤に対する上乗せ効果の有無をランダム化第III相試験で行うべきであり、その候補として、本試験の結果からBVが有望であることは言えるであろう。

　また、主たる解析ではないが、本試験ではOS、PFSに関わるバイオマーカーとして、血清クロモグラニンA（CGA）、NSE、5-HIAAが測定され、OSに関わるバイオマーカーとして、CGAとNSEが、PFSに関してNSEが抽出された。

　これまで膵NETにおいては、OSに関わる因子としてRADIANT3試験において、NSEがバイオマーカーとして抽出されたが、消化管においてもNSEが予後予測の重要なバイオマーカーと判明したことは興味深い。CGAに関しては本邦では臨床では測定できないが、NSEは測定可能であり、今後のNET診療においても有用な情報である。

•  1) Zhang J, et al.: Cancer. 109(8): 1478-1486, 2007［PubMed］
•  2) Yao JC, et al.: J Clin Oncol. 26(8): 1316-1323, 2008［PubMed］
•  3) Berruti A, et al.: BMC Cancer. 14: 184, 2014［PubMed］
•  4) Hobday TJ, et al.: J Clin Oncol. 33(14): 1551-1556, 2015 [PubMed]
•  5) Chan JA, et al.: J Clin Oncol. 30(24): 2963-2968, 2012［PubMed］
•  6) Schnirer II, et al.: Acta Oncol. 42(7): 672-692, 2003［PubMed］
•  7) Kölby L, et al.: Br J Surg. 90(6): 687-693, 2003［PubMed］

監訳・コメント：愛知県がんセンター中央病院 消化器内科部　肱岡 範